在现代医学中，我们已经取得了许多关于癌症的重大突破，但是治疗后的患者仍然需要经过长期的监测，以确保疾病不会复发。然而现实的情况是，尽管肿瘤患者经过了根治治疗（如手术），但是很多患者体内仍然会有极微小的癌细胞残留，这些细胞数量可能很少，不会引起任何体征或症状，但它们有可能导致癌症复发，我们把这部分叫作微小残留病灶（MRD）。对于这部分细胞如果可以尽早地检测出来，并针对性地进行处理，将会大大降低肿瘤的复发；而对于一些没有肿瘤残余的患者，则可以实行治疗的降级，避免过度治疗，提高患者的生存质量。所以及早地、准确地检测到这些残留病灶是非常重要的，本文将深入探讨MRD检测的前世今生和其在临床上的应用。

首先，我们要了解什么是MRD。MRD具有多重表述，包括微小残留病灶(Minimal Residual Disease)、可测量残留病灶（Measurable Residual Disease），实体肿瘤中的MRD有时也称分子残留病灶（Molecular Residual Disease）。MRD的概念最早源于白血病，在诱导化疗达到完全缓解（或骨髓移植治疗）后，在患者体内依然残留着痕量白血病细胞的状态；近年来，MRD的应用已从血液肿瘤扩展到实体肿瘤。本文主要介绍的是其分子残留病灶这一概念下的MRD。分子残留病灶MRD是一种生物标志物，可以通过分子病理技术进行检测，阳性结果意味着癌症治疗后仍可检测到残留（剩余）病灶，阴性结果表示癌症治疗后未检测到残留（剩余）病灶。

多项研究以检测循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）来评估实体瘤的微小残留病灶或分子残留病灶，结果发现其效能优于传统的临床或影像学方法，并在预测疾病复发风险等方面具有较高的灵敏度和特异性，这表明在实体肿瘤中运用基于ctDNA检测评估MRD是可行的，且MRD检测可提前预测肿瘤的复发可能性。肺癌是世界上癌症相关性死亡率最高的癌症类型之一。MRD检测在肺癌领域的临床应用包括复发风险评估、预后评估、复发监测、疗效监测等有众多进展。众多的临床研究结果表明，有些早期的肺癌患者即使进行了根治性的手术治疗，但是由于很多肺癌在早期就存在转移，所以就算是早期肺癌术后也可能存在微小残留病灶的问题，而这些MRD是术后复发的重要原因。随着影像学AI技术的发展，影像学检查被认为是评价肺癌治疗效果，评估术后复发或转移的金标准，但是需要指出的是影像学对追踪MRD相对滞后，不能在早期反应肿瘤治疗效果。广东省人民医院吴一龙教授团队的大型肺癌MRD前瞻性研究成果发表在国际顶级期刊Cancer Discovery杂志上，该研究通过动态监测中MRD的超高阴性预测值定义了潜在治愈人群，发现术后MRD阴性人群无法从辅助治疗中获益。MRD还可以指导围手术期和放化疗后的巩固治疗，尽可能提供精准的治疗方案。总之，MRD是一种有力的工具，可以帮助医生和患者制定最佳的个体化治疗策略。

那么，如何检测MRD呢？目前，主要有两大技术路线：肿瘤知情分析（tumor-informed）和肿瘤不知情分析（tumor-agnostic）。肿瘤知情分析路线是基于肿瘤组织测序的ctDNA个性化定制方案。通常先采集患者肿瘤组织进行全外显子测序（WES）检测，针对每位患者选取肿瘤特异性的克隆位点进行个性化定制NGS Panel（或使用多重PCR方法)，在监测时提取血浆中的ctDNA进行超高深度测序，通常在术后约四周进行MRD检测，这种方法属于个性化检测，检测的成本较高，时间较长，不利于临床推广应用，但是该方法检测的灵敏度较高。肿瘤不知情分析路线是仅基于血浆检测的固定panel，用固定panel设计覆盖的位点虽然多，但是针对每位患者的有效监控位点数量不及tumor-informed assays方法，所以很多采用此策略的检测方法加入表观基因组学特征提高检测灵敏度，这种非个性化的方法可以有效地降低MRD的检测成本，但是不可否认的是其可能导致部分患者发生漏检。除了上述两种主流的技术路径外，MRD 检测技术还有其他的多创新方案，这些创新解决方案主要是通过检测增加生物标志物的数量与种类并结合AI 赋能挖掘突变位点来提高单次检测的灵敏度，如增加检测突变数量的多突变检测、增加检测种类的突变+甲基化多组学联合检测以及突变+染色体的联合检测等。

此外，想要准确且靠谱地检测ctDNA-MRD，治疗后取样的时间也很重要。因为ctDNA的半衰期约为30分钟～2小时，由肿瘤细胞和细胞死亡分泌。何时检测MRD有不同的标准，应根据患者疾病的特定因素来决定。患者可以在联合治疗的最后一个周期后进行检测，可以在骨髓移植后进行检测，可以在治疗期间进行检测确定缓解深度，可以在一年的维持治疗后进行检测，也可以在治疗结束后定期进行检测或在其他特定时间进行检测，这些都需要主管医生根据指南和文献及临床实践经验审慎决定。临床上操作时，考虑到辅助治疗的紧迫性，可以选择尽早抽取血液样本，例如在手术后第2周，然后在手术后5周再次抽取血液样本。如果可以在早期血样中检测到ctDNA-MRD阳性，则可以更快地启动辅助治疗。如果没有，后面的血液样本可以为ctDNA-MRD阴性患者的再次检测提供更好的机会，因为此时的ctDNA-VAF会更高。目前一般建议术后MRD监测跟随患者复诊同步进行，但是对于监测截止时间无明确界定，有研究提示至少应该监测至术后18个月，随后复发风险逐渐降低，持续未转阳的患者有可能代表接近治愈的人群。

以上就是我对分子微小残留（MRD）的前世今生和应用的介绍。希望您能从中获得一些有用的信息，并对癌症的诊断和治疗有更深的了解。

（郑州大学第一附属医院病理科 刘恩杰）