皮肤：躯干、四肢。

肢端：足跟、手掌、指趾、甲下。

黏膜：消化道、泌尿生殖道、呼吸道。

眼部葡萄膜。

自 2010 年以来，通过开发免疫检查点抑制剂，黑色素瘤治疗发生了革命性变化，对于 BRAF 突变的黑色素瘤，基于 BRAF 和 MEK 抑制剂的靶向治疗是癌症有效靶向治疗的模型。BRAF 突变的黑色素瘤患者最常见，占研究人群的 70%。BRAF突变最常发生在外显子15，一般为单位点突变，造成缬氨酸替换为谷氨酸。BRAF突变在躯干部位最常见，一般与慢性光损害无关。而 NRAS 和 C-KIT 突变的黑色素瘤分别占 19% 和 11%。BRAF 突变的黑色素瘤主要位于间歇性阳光照射的部位，并且与较高的 Breslow 厚度和有丝分裂数量增加有关。最新的世界卫生组织分类承认导致黑色素瘤的特定遗传驱动因素，并根据与肿瘤的分子改变相关的相关累积阳光损伤 (CSD) 将黑色素细胞病变分为九个不同的类别。最大的组是与低 CSD 相关的黑色素瘤或浅表扩散黑色素瘤，其特征是经常出现BRAFV600 突变。高 CSD 黑色素瘤包括恶性雀斑样黑色素瘤和促纤维增生性黑色素瘤，它们通常具有高突变负担，并且可能含有NRAS、BRAF非 V600E 或NF1突变。在肿瘤转移的患者中，BRAF或NRAS与总生存负相关，在仅有原发性肿瘤 的患者中未观察到这一相关性。研究显示虽然原发灶和转移灶通常有相同的BRAF/NRAS突变，但BRAF蛋白水平一般在转移灶中更高。高BRAF蛋白表达是患者生存较差的重要危险因素。

非 CSD 相关黑色素瘤包括通常不显示BRAF、NRAS或NF1突变（三重野生型）的肢端和黏膜黑色素瘤，但在一个子集中可能有KIT或SF3B1突变。为了提高生存率，可以通过靶向治疗来治疗这些驱动改变，从而实现显著的抗肿瘤活性。近年来，自从引入BRAF/MEK酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。BRAF、NRAS 和 C-KIT 黑色素瘤构成不同的临床病理实体。BRAF 突变的黑色素瘤受益于抗 BRAF 和抗 MEK 靶向治疗，而三阴性黑色素瘤可以受益于新的抗 CTLA-4 和抗 PD-L1 免疫治疗方法。除了针对BRAF突变的黑色素瘤 患者的靶向治疗和缺乏BRAF突变的患者的免疫疗法之外，已经提出了针对具有BRAF融合的晚期黑色素瘤患者的抗 MEK 疗法。

靶向治疗为BRAF突变患者提供巨大临床获益，尽早开展检测对于患者的临床预后至关重要。BRAF突变的检测方法中，免疫组化必须经过分子检测的验 证；分子检测的各种方法各具特点，可根据临床需求选择。

分子病理学不仅可以进一步改进诊断，从而实现个性化的医学治疗，还可以为肿瘤的靶向治疗寻找新的靶点。

（河南省人民医院病理科 刘莲勤）