随着人类科技进步和基因测序技术的飞速发展，基因检测这个概念开始频繁进入大家的视野。你是否也有以下困惑：“什么是个体化用药？” 、 “同一种药，不同人服用疗效还不一样？” 、 “吃药前还要做基因检测？”“吃哪些药，需要做基因检测？”。接下来我们就以心脑血管药物为例，向大家一一解答。

临床上我们经常发现，相同的药物、相同的剂量用在同一类患者身上所得到的疗效或不良反应的程度会有差别，导致这种差别的主要原因就是个体差异。其中遗传因素在个体差异中占了相当大的比重。所谓个体化用药，就是药物治疗的“因人而已”和“私人定制”，充分考虑遗传因素对药物疗效的影响，对不同个体的药物相关基因从分子水平进行检测。然后临床医生结合患者的病情及用药史，“量体裁衣”的选择适应个体的药物种类及剂量，从而提高药物疗效，降低药物毒副作用，减轻患者痛苦和经济负担。个体化用药符合精准医疗的要求，使传统“千人一药”的给药方式转变为“量体裁衣”式的个体化用药方式，更加安全有效。

在心脑血管疾病的治疗中，存在着药效不佳及用药不良反应高发的问题。如过量服用华法林会严重加剧患者的出血风险。另外，4%-30%按常规剂量服用氯吡格雷的患者易产生氯吡格雷抵抗，导致心血管事件的发生。此外，少数患者在大剂量服用辛伐他汀强化治疗时可能会出现严重的肌病（如横纹肌溶解），甚至威胁生命。研究表明一些心脑血管药物的疗效、剂量和不良反应与个体的基因多态性密切相关。

氯吡格雷基因检测

氯吡格雷，是目前国内外治疗急性心肌梗死、急性冠脉综合征、脑卒中、外周动脉血管病变，以及支架植入术后使用最广泛的抗血小板药物。氯吡格雷疗效存在明显的个体差异，它本身是一个前药，需要细胞色素P450 2C19基因（CYP2C19）代谢活化后，生成活性代谢产物才能发挥抗血小板聚集的作用。CYP2C19*2 和*3突变使代谢酶活性丧失，造成活性代谢产物不能生成，导致氯吡格雷抵抗带来的心源性死亡、缺血性脑卒中、心肌梗死和支架内血栓形成等严重心脑血管不良事件的发生。通过基因检测，可以提前将氯吡格雷抵抗的患者筛选出来，换用新型的抗血小板药物，有效避免临床不良事件的发生。

华法林基因检测

华法林用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，同时是的辅助用药。华法林存在宽泛的剂量个体差异，狭窄的治疗窗和抗凝不当所致的严重并发症也困扰着临床。药物基因组学研究证实，维生素K环氧化物还原酶基因（VKORC1）和细胞色素P450 2C9基因（CYP2C9）在华法林剂量个体差异中起到关键作用。CYP2C9和VKORC1基因型的测定能帮助华法林初始剂量的选择，有助于剂量的调整。患者遗传背景的明确，能有效规避华法林经验给药可能造成的严重出血风险；能帮助医师更快更好地调整华法林剂量，大幅缩短治疗周期，节约医疗成本。

硝酸甘油基因检测

舌下含服硝酸甘油是冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，但该药的临床有效性因人而异，有部分人服用之后并无疗效。ALDH2是硝酸甘油有效代谢物形成的关键酶，当ALDH2基因突变时，硝酸脂酶活性会降低10倍以上，使硝酸甘油无法产生有效代谢物，难以发挥药效。在亚洲人群中，30%-50%的个体都携带有ALDH2突变基因，42.4%的基因突变者服用正常剂量硝酸甘油时起效慢，应换药或联用其他抗心绞痛药物。

他汀类基因检测

他汀类药物（Statins）是目前最有效的降低血浆低密度脂蛋白（LDL-C）水平从而降低心脑血管疾病风险的药物。但是，他汀类药物存在明显的疗效个体差异以及不同程度的不良反应，临床医生在药物选择和用药剂量的个体化方面会产生很大困扰。研究表明，参与他汀类药物代谢和转运的载脂蛋白APOE和转运体SLCO1B1的基因多态性决定了他汀类药物降血脂的疗效和副作用产生的概率。

ApoE基因多态性是他汀类药物降血脂疗效的主要影响因素。人群中有6种不同的ApoE基因型：三种纯合型（E2/E2、E3/E3和E4/E4）和三种杂合型（E2/E3、E2/E4和E3/E3)。他汀类药物对等位基因E2携带者的降脂作用最强，而在E4携带者中往往疗效不佳，E3携带者的降脂疗效介于两者之间。同时，ApoE基因多态性与阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）密切相关，携带有E4的个体被认为具有较高的老年痴呆的发病风险。SLCO1B1基因存在多态性，对他汀类降脂药物转运水平有显著影响，从而影响他汀类药物引起的不良反应。临床研究显示，SLCO1B1*5或*15突变可导致OATP1B1将药物转运进入肝脏的能力降低，从而导致他汀类药物引起的肌病不良反应风险增加，SLCO1B1基因多态性是该类药物毒副作用（引起横纹肌溶解症）的独立决定因素。

高血压药物基因检测

高血压是心脑血管疾病诸多危险因素中最重要的独立危险因素，是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素。因此，控制高血压可有效降低心血管疾病死亡率。合理用药是做好高血压慢病管理的关键环节。目前高血压患者在临床治疗过程中，服药品种过多、“处方瀑布”、药源性疾病、治疗效果不达标等问题凸显。

目前常用的降压药物包括、β-受体阻滞剂、利尿剂五类。目前常用的抗高血压药物中，与β受体阻滞剂疗效相关的基因是ADRB1和CYP2D6；与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）疗效相关的基因是ACE； 与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）疗效相关的基因是AGTR1和CYP2C9，与钙通道阻滞剂（CCB）和噻嗪类利尿剂疗效相关的基因位点是CYP3A5和NPPA。开展高血压药物相关的基因多态性检测，医生可根据患者的基因多态性优化并实施给药方案，从根本上预防药物不良反应的发生，最大限度的减轻患者的痛苦和经济负担，从而为高血压慢病的精准管理保驾护航。

结语

最后，我想说，在心脑血管病领域一些主要的基因变异对他汀类药物、抗高血压药物、氯吡格雷、华法林、硝酸甘油等的药动学、药效学以及临床终点事件和毒副作用有很大影响。许多基因变异由全基因组关联性研究发现，并经大型临床队列研究或随机对照研究验证，具有比较明确的循证医学证据。临床医生可以结合患者临床特点，先查基因再用药，为心脑血管疾病的防治保驾护航！

（郑州大学附属郑州中心医院转化医学中心 孙晓燕）