随着医学进步，有创操作及免疫疗法广泛应用于临床，致病性和机会性真菌感染成为一个日益严重的健康问题，真菌感染导致的高死亡率及逐年增加的感染率使真菌感染已经成为世界范围内最令人担忧的问题之一，是五项"紧迫威胁"之一。念珠菌属和曲霉属是临床最常见的真菌感染病原菌。对于侵袭性真菌感染的治疗，如果说三唑类抗菌药物是抗真菌感染的“中流砥柱”，伏立康唑则是其中最受瞩目的一颗明珠。

伏立康唑是氟康唑的衍生物，可用于口服和静脉注射，具有类似的PK性质。它的口服生物利用度为95%，需要1-2小时才能达到最大浓度。伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，是侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物，其体内药代动 力学特征为非线性，随着给药剂量增加，血药浓度显著升高。由于伏立康唑主要经细胞色素（cytochrome,CYP）P450 2C19、CYP3A4和CYP2C9代谢，伏立康唑本身也是CYP3A4的强抑制剂，所以伏立康唑具有较多的药物相互作用。总而言之，伏立康唑具有较大的个体内及个体间的变异，而临床研究发现伏立康唑血药谷浓度与患者的感染治疗有效率和肝毒性反应的率显著相关，因此，需要进行治疗性药物监测（TDM）来优化给药方案，防止不良反应，提高临床疗效。

什么人需要进行伏立康唑血药浓度监测？

强烈推荐以下情况的患者进行常规伏立康唑血药浓度监测：

1. 患有严重真菌感染的患者，如侵袭性肺曲霉菌病，以提高治疗成功率；

2. 重症监护病房收治的危重患者；

3. 伏立康唑清除率降低的肝硬化或高胆红素血症患者；

4. 接受伏立康唑预防真菌感染的移植患者；

5. 接受长期门诊治疗或预防的患者；

推荐以下情况患者进行伏立康唑谷浓度监测：

1. 临床治疗效果不佳的患者；

2. 使用伏立康唑后出现肝毒性或肝性脑病的患者；

3. 使用伏立康唑后出现持续的视觉症状和/或幻觉的患者；

4. 调整初始伏立康唑治疗剂量的患者；

5. 调整伏立康唑给用途径的患者；

引入或停止使用相互作用的药物（如奥美拉唑）；

伏立康唑TDM的监测时机及范围

在给予负荷剂量时建议伏立康唑血药浓度监测首次采血最早在给药后第3天进行，如果情况允许，建议推迟至用药后第5天采血进行血药谷浓度监测（用药前30min内采血）。

伏立康唑谷浓度非亚洲人群推荐范围为1-5.5μg/ml，亚洲人群推荐范围为1-4μg/ml，且建议在治疗侵袭性曲霉菌感染时，谷浓度≥2.0μg/mL治疗侵袭性曲霉菌病。

何时需要重复监测伏立康唑的伏立康唑血药浓度？  

危急重症感染患者需在谷浓度首次监测后，应当每隔3天进行重复采血复测，直到患者病情稳定。

对于预期需要长时间使用伏立康唑预防的患者，首次监测后需要进行持续血药谷浓度监测；如果获得与初始TDM相似的浓度，可能不需要进一步的TDM，除非发生肝毒性或浓度存在一些不确定性；

调整伏立康唑剂量；

患者发生伏立康唑药物不良事件或疗效欠佳； 

加用或停用影响伏立康唑药代动力学药物时；

伏立康唑常见药物相互作用有哪些？

泊沙康唑是 CYP3A4 的强效抑制剂，会与HMG-CoA还原酶抑制剂、苯二氮卓类、苯妥英等发生药物相互作用。泊沙康唑可以显著提高西罗莫司、他克莫司和环孢霉素的血药浓度，因此合用时需要降低给药剂量，并及时监测血药浓度。西咪替丁和质子泵抑制剂（如奥美拉唑）能减少胃酸分泌，降低泊沙康唑的吸收。与长春碱、长春新碱等合用时，泊沙康唑会导致其浓度升高，可能出现肾毒性，使用时需注意监测肾功。

伏立康唑常见不良反应有哪些？

伏立康唑常见的不良事件包括肝功能异常、神经/精神障碍、视觉障碍和皮肤及皮下组织异常等。

专家共识建议伏立康唑停药指征：

谷丙转氨酶/谷草转氨酶/碱性磷酸酶/谷氨酰转肽酶任何一项超过上限5倍；

总胆红素超过上限3倍；

严重神经/精神障碍或视觉障碍；

日常生活自理受限；

皮疹面积超过10%体表面积，日常生活使用工具受限，需要口服药物治疗。

伏立康唑如果使用过量如何处理？

伏立康唑如果使用过量，由于伏立康唑主要经肝脏代谢清除，水化治疗无效，血液透析清除量极其有限，专家建议：对伏立康唑进行暂停使用处理，并监测药物浓度，对症处理相关不良事件。

伏立康唑的特殊人群使用

伏立康唑用于预防和治疗侵袭性真菌感染的适应证和推荐剂量仅有针对2岁以上患者用量推荐。2岁以下的儿童缺少循证医学数据的支持。

严重肝功能不全患者，不建议首选伏立康唑，必要时可权衡利弊并在严密监测血药浓度和肝功能情况下使用。

相比2-12岁患者，小于2岁的患者具有相似的伏立康唑血药谷浓度和目标浓度达标率，但缺乏用药剂量的统一推荐，这类患者必要时需在严密监测血药浓度和肝功能情况下使用。

中度到严重肾功能不全的（肌酐清除率小于50ml/min）的患者推荐口服使用伏立康唑，以避免赋形剂磺丁β环糊精钠蓄积，除非使用静脉制剂的利大于弊。

（郑州市第七人民医院药学部 张寒娟）