阿尔茨海默病是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格及行为改变等。是老年期最为常见的一种痴呆类型，也是老年期最常见的慢性疾病之一， 随着社会老龄化的日益加剧，阿尔茨海默病的发病率也明显上升，因此，了解其发病机制及相关治疗有助于防止该疾病的发生。其发病机制如下：

1.淀粉级联假说。Aβ由淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）裂解而来，而APP是一种跨膜蛋白，可经β-分泌酶和γ-分泌酶水解产生Aβ40和Aβ42蛋白，后者更易形成致密纤维状斑块，沉积在大脑皮层以及海马区域，进而引起神经元的过氧化损伤，诱发神经炎症和神经细胞凋亡，最终导致阿尔茨海默病的发生。

2.tau蛋白过度磷酸化。tau蛋白的主要生物学功能是促进微管组装并维持其稳定性，而在阿尔茨海默病患者体内，tau蛋白出现了异常的过度磷酸化，研究表明，这与糖原合酶激酶3β(GSK-3β）和蛋白磷酸酯酶2A(Protein phosphatase 2A, PP2A）在其上游有关。

3.神经递质。其发病通常与神经递质水平的降低有关，如血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱（ACh）等。降低ACh水平可直接导致基底核、颞叶和顶叶中的细胞损伤，从而减少血清素的水平和加剧NFT的发展。降低维持大脑正常功能所必需的神经递质ACh会最终导致神经元丢失。乙酰胆碱酯酶可以水解ACh，抑制乙酰胆碱酯酶可使中枢突触中ACh浓度增加，而增强胆碱能功能是治疗阿尔茨海默病最有效的方法。阿尔茨海默病患者的大脑中毒蕈碱型受体（M型）或偶联受体水平会有一定程度的降低。药物刺激突触后毒蕈碱1型（M1）乙酰胆碱受体可以激活蛋白激酶C，这有利于抑制β-样淀粉样蛋白的生成。

4.炎症。小胶质细胞的参与和影响，急性或慢性的全身感染都会使患阿尔茨海默病的风险大大提高。在CNS免疫系统的作用下，小胶质细胞通过促炎信号的传导持续激活促炎细胞，此时小胶质细胞不能调节抗炎细胞因子以及脂质介质的丢失，从而导致神经变性，损害神经元，然后再导致更多的炎性反应并增加tau蛋白的过度磷酸化。因此，神经炎症现在被确立为阿尔茨海默症的一个特征。

5. 晚期糖化终产物。由于AGEs和质膜上的RAGE之间的相互作用触发下游在许多细胞（包括神经元）发出炎症、氧化应激和细胞凋亡的信号，所以AGEs-RAGE的相互作用可以影响阿尔茨海默病的发病。治疗剂开发主要集中在抑制AGEs、RAGE的形成或预防AGEs-RAGE相互作用。

   虽然目前没有治愈其病的方法，但早发现，早干预，早治疗，能在一定程度上改善患者的症状和日常生活能力，减轻家人的负担。其药物治疗主要两大类：1.胆碱酯酶抑制剂。胆碱能神经元在大脑皮层的发育、认知功能、学习记忆等方面有重要的调节作用，Ach作为重要的神经递质在患者脑中出现异常，因此临床上常用多奈哌齐、加兰他敏等药物来降低Ach的水解以维持大脑内Ach的水平，从而增强胆碱能神经的突出传递效能，以期改善患者的认知功能。2.NMDA受体拮抗剂。谷氨酸（Glu）作为中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，与突触的传递和神经元的生长分化存在着密切关系。NMDA受体属于离子型谷氨酸受体中的一种，在病理状态下，NMDA受体被显著激活，导致神经元内钙离子内流增加以致引发钙超载。同时，神经元也受到相应的损伤。这一切最终导致阿尔茨海默病的发生。而美金刚作为NMDA受体拮抗剂，通过拮抗阿尔茨海默病患者大脑内兴奋性递质谷氨酸的异常亢进，从而降低神经元钙超载及神经元的损伤，使患者学习以及认知水平得到明显改善，如有合并精神症状如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等，患者可在医生的指导下服用小剂量抗抑郁药物如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等和抗精神病药物如利培酮、奥氮平、喹硫平等。除以上药物治疗外，非药物干预也非常重要，我们应该积极寻找和调整可控的危险因素，这可能对疾病的进展产生一定的延缓作用。一些非药物的措施如认知训练、健康生活方式管理、心理治疗，甚至经颅磁刺激和经颅电刺激，初步显示出对延缓疾病进展或改善认知功能有良好效果。

因此，鼓励早期阿尔茨海默病患者积极采用以上药物和非药物的干预措施，以提高患者的生活质量并延缓疾病的发展。

（河南省老干部康复医院神经康复一科  张宏洁）