别嘌醇是临床常用的治疗痛风和高尿酸血症的药物。痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。别嘌醇为次黄嘌呤类似物，可以有效减少尿酸的生成和嘌呤的体内生物合成，降尿酸效果好且药价便宜，成为目前治疗痛风的一线药物。

别嘌醇整体耐受性较好，不良反应发生率3%~5%，包括皮肤系统反应、胃肠道反应、转氨酶升高等。其中别嘌醇引起皮肤系统的不良反应最为严重，也引起了人们的广泛关注。别嘌醇引起的严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reaction,SCAR）包括药物超敏综合征（HSS）/重症渗出多型红斑药疹（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮坏死松懈症（TEN）等。SJS/TEN是目前公认的最为严重的皮肤系统不良反应，发生率低但死亡率高，主要引起皮肤剥脱和黏膜的破坏，还会累积到器官系统甚至威胁生命。这严重影响了医生对别嘌醇的用药决策和病人的依从性，也增加了临床应用的风险。

药物引起的皮肤超敏反应多与人类白细胞抗原HLA有关。HLA-B基因位于第6号染色体的短臂上，是一个复杂、庞大的基因，其编码人类主要组织相容性抗原（MHC），在机体免疫过程中起着关键作用。目前关于HLA-B*58:01等位基因与别嘌醇所重症药疹具有强关联性的报道甚多，研究显示使用HLA-B*58:01等位基因预测别嘌醇所致SCAR的敏感性及特异性分别为93％和89％。HLA-B*58:01在不同种族间的分布存在明显差异。中国台湾、香港和大陆多个地区汉族人群以及泰国人和韩国人，该等位基因频度较高，达到8%左右，而在白种人和日本人的基因频率较低，仅为1%和0.5%。基因频率较高的种族人群服用别嘌醇后发生的SCAR与HLA-B*58:01等位基因具有明显的相关性。HLA-B*58:01阳性的患者使用别嘌呤醇药物易发生史蒂芬强森症候群或中毒性表皮坏死松解症，其风险比不携带者高出约580倍。中国汉族人群HLA-B*58:01 的阳性率较高，这也成为他们服用别嘌醇的重要顾虑之一。

因此在临床中，服用别嘌醇的患者用药前进行HLA-B*58:01等位基因检测，能及时将阳性患者筛选出来，避免使用别嘌醇，同时也避免严重皮肤黏膜毒性反应的发生。随着基因检测技术的飞速发展，别嘌醇用药的风险已不再是一个难题。目前针对别嘌醇药物的临床应用，预测其皮肤黏膜毒性反应的基因检测已在多个指南中进行推荐：美国风湿药物学会（ACR）建议，一线痛风药物风险管控中，针对HLA-B*5801高频率且高风险族群进行基因检测；中华医学会高尿酸血症和痛风治疗专家共识中建议，有条件者在使用别嘌呤醇前进行HLA-B*5801基因检测。如果检测为阳性则不要开具别嘌醇而要使用其他替代药物。不过，还是要提醒病友们，基因检测并不是一劳永逸，在医学上无法做到100%，即使是经过基因检测HLA-B*5801为阴性，也要注意不良反应的发生并定期复诊。

别嘌醇所致的皮肤黏膜毒性反应具有潜伏期长、病情危重，易合并肝肾功能异常，又具有易复发、死亡率高等特点，目前明确的危险因素或预测因子只有HLA-B*58: 01等位基因。药物基因组学检测有利于对别嘌醇的不良反应进行警示或早期诊断，在服用前先进行HLA-B5801的基因检测，可大大降低甚至避免别嘌醇引起的严重过敏反应。因此在服用别嘌醇前检测 HLA-B*58: 01等位基因是有必要的，特别是中国汉族人群。随着基因检测技术的提高和国家对医疗保障的投入，相信别嘌醇毒性预测项目会在临床中广泛开展，别嘌醇的用药安全问题可以得到更好得保障。

（郑州大学附属郑州中心医院转化医学中心副主任药师 孙晓燕）