2020年，世界卫生组织对中国人群各种癌症的统计数据显示，发病率前十位的癌症中宫颈癌占到第八位，2020年约有11万新发病例，34万死亡病例，不管是新发病例还是死亡病例，都约占世界范围内的五分之一，是目前，威胁女性健康的主要疾病，也是我国面临的严重公共卫生问题。

人乳头状瘤状病毒与宫颈癌

在对宫颈癌的研究过程中发现HPV与其密切相关，研究历程追溯到20世纪70年代，德国科学家Harald zur Hausen首先提出人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）可能是宫颈癌的致癌病毒，1977年科学家laverty利用电镜观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头状瘤病毒颗粒，再到1989年，又有科学家发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系。因此，在1995年，国际癌症研究机构专题讨论会通过HPV感染是宫颈癌的主要原因，2005年，世界卫生组织推荐HPV检测用于宫颈癌的筛查。

人乳头状瘤病毒的流行病学特征

    人群中感染HPV的概率高达85%—90%，但是其中80%左右的人在感染后的2年内会被自身免疫力清除而自然消退，低危型的平均消退时间为5～6个月，高危型的平均消退时间为8—24个月，只有10%—20%的人表现为持续感染，而只有持续的高危型HPV感染才会发展成癌前病变或宫颈癌。目前，宫颈癌是唯一病因明确，唯一可以早期预防和治疗，唯一可以彻底根除的癌症。

人乳头状瘤病毒的病毒学特征

HPV是一组病毒的总称，环状双链DNA病毒，长约8kb，颗粒直径为50-55nm，无包膜，病毒衣壳由72个壳粒构成，在鳞状上皮细胞中复制、增殖，在自然界中稳定性好，广泛分布。整个基因组根据基因表达先后分为早期区（表达E1，E2，E4，E5，E6和E7共6个基因），晚期区（表达L1和L2共2个基因）和不表达任何基因的长控制区。早期区中E6和E7是两个关键的癌基因，能够阻断细胞凋亡和使细胞周期失控，而E2能够抑制E6和E7的表达；晚期区中基因L1表达主要衣壳蛋白，也是疫苗研发的主要成分；基因L2表达次要衣壳蛋白，是抗体的主要识别位点。宫颈鳞状上皮和柱状上皮交界处是较易感染HPV的部位，宫颈复层鳞状上皮细胞包含基底层，中间层和表层细胞， HPV通过破损的黏膜侵染到靠近基底膜的基底层细胞，低表达E1，E2，E6和E7几个早期区基因，维持低复制状态，接着在中层细胞大量表达这些早期区基因大量复制，最后在表层细胞两个晚期区基因L1和L2表达衣壳蛋白对病毒进行包装并释放，成熟的病毒颗粒再进行下一轮的感染，这样长期持续地感染会造成宫颈处的组织损伤和病变。在感染的早期，HPV病毒以环状双链DNA的方式在鳞状上皮细胞中复制使鳞状上皮细胞增生，随着感染时间的延长，HPV病毒DNA通过线性方式整合到宿主鳞状上皮细胞染色体上，整合的过程中破坏了基因E2，失去对E6和E7两个癌基因的抑制后，E6和E7的大量表达会使鳞状上皮细胞的恶性程度不断增高，较终演变为癌细胞，当癌细胞突破基底膜时就发展成侵袭性宫颈癌。定期规范的HPV筛查就是要发现侵袭性宫颈癌之前这一阶段的病变，及早实施规范化治疗，防止癌前病变演变成侵袭性宫颈癌。

人乳头状瘤病毒引起宫颈组织病变的分级

癌前期病变也称为宫颈上皮内瘤变（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN），包括宫颈不典型增生和原位癌，依据增生程度将CIN分为3级。增生的细胞局限在复层鳞状上皮细胞靠近基底膜1/3处时的轻度增生为CIN I级，波及复层鳞状上皮细胞2/3时的中度增生为CIN Ⅱ级，增生细胞接近全层的重度增生和累及全层的情况下的原位癌为CIN III级，这是组织病理学分级；宫颈鳞状上皮内瘤变（Squamous intraepithelial lesion，SIL）是细胞病理学改变，CIN I级对应低度宫颈鳞状上皮内瘤变（LSIL），CIN Ⅱ级和III级对应高度宫颈鳞状上皮内瘤变（HSIL）。在整个HPV感染史中，各个阶段都有一些影响疾病进展或转归的危险因素。在感染阶段，易于暴露的相关因素有第一次性行为的年龄，性伴侣的数量及避孕套等保护性措施的使用情况；在癌前病变阶段，常见的危险因素有长期口服避孕药、吸烟、多胎产和HPV的基因型，其中口服避孕药和多胎产会因内分泌激素的改变而削弱机体的免疫力，使感染的HPV病毒很难被机体的免疫力所清除，另外HPV高危型本身很难被机体的免疫力所清除，如58，因此，HPV基因型也是宫颈发生癌前病变及较终演变为侵袭性宫颈癌的危险因素。因为HPV病毒对鳞状上皮细胞有特异性的亲和力。因此，除了宫颈癌，在其他复层鳞状上皮覆盖的器官也容易因感染HPV而引发癌症，其中因感染HPV发生癌症在宫颈癌，肛门癌，外阴部癌，阴道癌，阴茎癌中的占比都在90%左右，在口咽癌，口腔癌及喉癌中的占比较少，分别为12.1%，7.4%和5.7%。

人乳头状瘤病毒的分型

HPV主要以病毒基因组中L1区DNA的同源性作为分类依据，依据同源性的多少进行属，种，型，亚型及变异株的划分，同源性在70%—90%时进行型的划分，目前，发现的有超过200种HPV型别，其中约50种涉及生殖道感染。依据不同型别HPV与发生癌症危险性的高低分为高危型（16，18，52，58等），疑似高危型（26，53，70等）和低危型（6，11，42，43，44等），高危型会引起宫颈癌、HSIL，肛门癌和阴茎癌等，疑似高危型会导致生殖器癌和口咽癌等，因为在人群中的流行率比较低，需要更多的证据证实其与癌症的相关性，低危型常常引起外生殖器尖锐湿疣和LSIL。

人乳头瘤病毒分型的临床应用

检测HPV并进行型别的区分具有重要的临床意义，一是除了不同基因型引起的疾病不同，还可以预测受检者发病的风险度，确定筛查间隔。因为与HPV阴性及除16型，18型之外的高危型相比，感染16，18型的HPV发展成高级别病变的百分比会显著的增加，因此如果筛查出HPV 16，18型阳性，需要直接进行阴道镜检查，如果是其余高危型，需间隔一年重复宫颈脱落细胞学检查和HPV检测；二是区分持续性感染与一过性感染，持续至少6-12月或大于等于12个月检测到同一型别HPV阳性定义为HPV持续性感染，研究结果表明同一基因型持续感染致癌风险为不同基因型的一过性感染的4倍，致癌风险不同，对应临床处理方案不同，便于临床做分层分级的管理。三是宫颈病变治疗后的随访，研究结果表明16，18型HPV持续性感染手术后更易复发，宫颈病变治疗后检测HPV DNA，可以预测残留病变，估计疗效；四是指导疫苗研发，在HPV引起的宫颈癌中，16型和18型占到70%，58，33，45，31和52型占到约20%，因此目前的九价疫苗对6，11，16，18，31，33，45，52和58型有保护性作用，可以预防90%的宫颈癌，85%的阴道癌，95%的肛门癌及90%的尖锐湿疣。

宫颈癌的三级预防

一级预防是疫苗接种，HPV疫苗接种年龄段为9-45岁，因为在接触HPV病毒之前接种疫苗较有效，因此世卫组织建议女童在9-14岁性活动活跃之前接种HPV疫苗，因疫苗也可预防男性罹患与HPV感染相关的疾病和癌症，如男性的生殖器疣，生殖器上皮内癌变，肛门癌，阴茎癌等，更可以防止男性将HPV传播给性伙伴，有的国家也为男童接种疫苗。九价疫苗大大降低这些癌症的发生率，但是不能完全杜绝癌症，目前，9价疫苗不能覆盖所有高危型别的HPV，这些型别的HPV同样会通过高危行为感染，因此接种疫苗后同样要进行常规的HPV筛查。即使感染其中一种型别，接种疫苗仍可以针对疫苗覆盖尚未感染的其余型别提供保护，因此不论是否伴有宫颈细胞学异常，已知HPV感染或HPV相关病变均建议在推荐年龄接种HPV疫苗。二级预防是HPV筛查，对于免疫系统正常的妇女而言，从HPV感染到发展为癌前期病变、宫颈癌需要15—20年的时间，对于有免疫缺陷，如免疫缺陷病毒感染、接受实体器官移植和子宫己烯雌酚暴露的妇女则只需要5到10年的时间，目前，尚缺乏有效的治疗HPV感染的方法，只要进行定期常规筛查，就可及早发现癌前病变并进行规范诊疗，防止进一步进展为宫颈浸润性癌，因此年龄在25-64岁有性生活史的女性需要定期进行HPV筛查检测。三级预防是癌症的治疗，早期宫颈癌的症状有阴道出血，阴道分泌物增加，随着宫颈癌的进展，会出现累及器官的严重症状甚至是贫血、消瘦和乏力和全身各脏器衰竭等恶病质的表现，除了常规的生化和影像学检查，还可以考虑诊断性的宫颈锥切术，目前，组织病理学仍然是诊断子宫颈癌的金标准。对于宫颈浸润癌患者要根据肿瘤大小和疾病的扩散情况进行分期并选择适合的治疗方案，方案包括手术、放化疗、免疫靶向治疗和姑息治疗等。为了提高患者的生存率和生活质量，在进行系统治疗后，还要进行长期的随访和监测，以期及早地发现肿瘤的复发和转移，同时配合身体锻炼，心理疏导，增强患者健康意识和建立健康的生活方式。

（河南省人民医院检验科 耿艺漫）