“妈妈根本不爱我，她总是冤枉我……我不能上体育课，不能跳舞……世界上只有妹妹可以理解我”｡14岁的君君从小开始学习舞蹈，参加过大大小小的比赛，拿了很多奖，但这两年对舞蹈似乎没有那么喜欢了，每次上课都喊疼，不是手疼､脚疼，就是肚子疼，去医院检查也查不出问题｡妈妈觉得君君说谎，在为逃避跳舞找借口，认为10岁的妹妹也在她的影响下越来越“懒”｡然而，这次君君和妈妈争吵之后突然昏倒，和妹妹一起被确诊“法布雷病”｡妈妈无法接受这一现实……

什么是法布雷病？君君和妹妹为什么会得这种病？君君从“热爱舞蹈”到“讨厌跳舞”和法布雷病又有什么关系？

什么是法布雷病？

法布雷病（Fabry disease,FD）又称“Anderson-Fabry disease”，因1898年首次被Anderson 和Fabry报道而得名，是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症｡由于GLA 基因突变使其编码的α-半乳糖苷酶A(α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3(Lyso-GL-3）在人体各器官､组织中大量贮积，逐渐导致多脏器病变甚至引发危及生命的临床并发症｡法布雷病在2018年被我国列入首批罕见病目录，普通人群发病率为1/100000，男性患者多于女性，遵循着“男患者生女必患病，生男均正常；女患者无论生男生女，患病概率均为50%”的遗传规律，大多在儿童至青少年时期发病，随年龄增长出现进行性病变｡诊疗期间，我们也了解到君君爸爸小时候也有过类似的症状，而且近几年血压越来越不稳定､经常头晕､心脏不舒服｡

法布雷病有什么症状？

法布雷病根据临床表现不同分为经典型（男性多见，儿童期发病）和迟发型（女性多见，40~70岁发病）｡统计发现，迟发型发病率比经典型高10倍左右｡FD累及全身各脏器且随病程发展不断加重，儿童期以周围神经､眼部､皮肤及胃肠道病变为主，成年期表现为中枢神经､心脏和肾脏疾病｡具体表现为：

1）神经系统：周围神经性疼痛是早期的常见症状，足底和手掌有难以忍受的烧灼感，同时放射到四肢近端，活动后加重，甚至出现痛性痉挛，但出汗少或无汗；这正是导致君君“讨厌跳舞”的原因｡另外，还可能发生神经性听力减退､耳聋；成年人中枢神经系统受累会出现早发的短暂性脑缺血发作或缺血性卒中｡

2）眼部：结膜血管迂曲､角膜涡状混浊､晶状体后囊混浊和视网膜血管迁曲，导致视力降低甚至失明，常见于女性患者｡

3）血管角质瘤：经典型患者“坐浴区”即脐膝之间的外生殖器､阴囊､臀部和大腿内侧发现突出于皮肤表面的红色皮损､暗红色斑点｡

4）面容：男性患者多在 12~14岁出现特征性面容，表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚｡

5）胃肠道：多在进食后恶心､呕吐､腹胀､痉挛性腹痛､腹泻或吸收不良､便秘｡

6）心血管：高血压､心肌缺血，心脏瓣膜病变和肥厚型心肌病，左心室肥厚是最突出的心脏表现｡严重者会出现心绞痛､心肌梗死和心力衰竭，是疾病晚期患者死亡的主要原因｡

7）肾脏：早期夜尿增､多尿和遗尿，随病程进展逐渐出现蛋白尿､血尿，约30%患者30岁左右发展为肾衰竭｡

8）其他：部分患者伴发慢性支气管炎､骨质疏松｡

FD临床症状多样而缺乏特异性，易漏诊､误诊｡男性患者确诊的平均时间为13.7年，女性患者可达16.7年，延误诊断甚至会超过20年，早期诊断对法布雷病患者而言意义重大｡

如何诊断法布雷病？

诊疗过程中，医生给君君和妹妹做了心电图､CMR､超声心动图､基因检测等多种检查，最终才确诊｡FD的诊断需要结合临床表现､生物标志物､实验室检查等综合手段，包括：

1）心电图：患者在儿童及青少年时期就可有轻微的心电图变化｡FD患者易出现室上性和室性心律失常，国外相关指南推荐FD患者应每年行48小时动态心电图监测，以更早发现心律失常｡

2）超声心动图：是评估患者心肌､瓣膜功能和升主动脉直径最常用的检查，对FD心肌病的早期诊断和监测尤其重要｡向心性左心室肥厚（LVH）是最常见的超声异常，有时可以看到左心室心内膜增厚在心肌内呈现两条回声升高的“双边”现象｡

3）心脏磁共振成像（CMR)：可用于早期诊断､鉴别诊断以及疾病严重程度的判断｡FD患者在CMR上特异性表现为心肌内脂质沉积导致的native T1测值减低｡

4）心脏生物标志物：心肌肌钙蛋白（cTn）和N末端B型钠尿肽原（NT-pro BNP）可用于FD心肌病的评估｡

5)α-Gal A活性检测：对疑似FD的男性患者进行α-Gal A活性检测，通过留取血浆､外周血白细胞或者应用干血纸片法（DBS）检测，DBS可应用于高危人群及家系成员的筛查｡但α-Gal A活性检测对女性患者诊断价值有限｡女性患者的诊断需要依靠基因检测和（或）组织活检｡

6）血浆Gb-3和Lyso-Gb-3检测：血浆Gb3和Lyso-Gb-3可辅助诊断a-Gal A活性正常､基因检测结果为临床意义不明确变异（VUS）的患者｡男性患者血浆Gb-3水平显著增高，血浆Lyso-Gb-3水平比Gb-3灵敏度更高，且能区分经典型和迟发型患者，但对女性诊断的意义不大｡

7）基因检测：对GLA基因进行突变分析有助于确诊FD｡此外，有生育需求的FD患者或有家族史者，应完成产前基因检测｡

8）组织活检：取肾脏､心脏､皮肤或神经组织，光镜下相应组织细胞呈空泡改变，电镜下见典型的“髓样小体”（小体呈圆形或卵圆形，内部层状，类似洋葱皮或髓鞘结构），是溶酶体糖脂聚集的典型病理特征｡但临床不推荐将其用于评估FD治疗效果以及随访监测｡

如何治疗法布雷病？

  目前法布雷病的治疗包括对症治疗和疾病特异性治疗，以延缓疾病进展，降低心脏并发症，延长生存期｡

1. 对症治疗：针对不同脏器损害给予相应治疗，包括降压､抗血栓､抗心律失常､护肾､止痛､调理肠胃､营养神经以及心理支持等｡

2. 疾病特异性治疗

酶替代治疗（ERT)：是目前首选的治疗方法，通过外源性补充基因重组的α-Gal A，替代患者体内缺陷的酶，促进底物分解，减少贮积，阻止或延缓多系统病变｡我国已获批上市的药物包括阿加糖酶β（在中国仓鼠卵巢细胞通过基因重组DNA技术生产，推荐治疗剂量1.0 mg/kg，每次输注时间90—240min）和阿加糖酶α（在人细胞系通过基因工程技术生产，推荐治疗剂量0.2 mg/kg，每次输注时间大于40min)，均为每2周静脉输注1次｡

2.2 酶增强治疗（或分子伴侣治疗）

口服小分子药物（如米加司他，未在我国上市），与特定突变的α-Gal A结合并使其稳定，增强α-Gal A的活性，适用于可修复的GLA特定基因突变且α-Gal A活性不是很低的患者，但这是潜在治疗手段，尚在研究阶段｡

3.其他

基因治疗､底物减少治疗及基于mRNA治疗等一些新的药物或治疗策略正在临床试验或研发中｡

据统计，法布雷病患者长期经疼痛､头晕､面容改变､心绞痛等症状困扰，预期寿命减少约10~20年，生活质量和生存时间受到极大影响｡关注法布雷病，让“罕见”的他们被看见，早发现､早治疗，“君君和妹妹”才能不再被误解｡

（首都医科大学附属北京天坛医院护理部 王文爽）