在肿瘤微环境中，免疫细胞的抗肿瘤活性受到葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的变化影响。例如，CD8+T细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌都与脂质代谢密切相关。脂质代谢异常时会加剧CD8+T细胞的衰竭，减损T细胞的抗肿瘤功能。磷脂是许多细胞类型中表达丰度较高的一种脂质，在免疫反应中发挥重要功能。

张毅团队通过脂质代谢组学研究发现，肿瘤浸润CD8+T细胞磷脂代谢异常，如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺显著降低，而且磷脂磷酸酶1在肿瘤浸润CD8+T细胞中的表达显著下调。临床数据和实验结果表明，磷脂磷酸酶1缺陷的CD8+T细胞抗肿瘤功能明显受损。该研究团队构建了磷脂磷酸酶1基因编辑实验体，发现磷脂磷酸酶1缺陷增加了细胞中不饱和磷脂的合成，导致T细胞发生铁死亡，从而抑制T细胞抗肿瘤能力。

(图(左)PD-1通路激活，抑制PLPP1表达，进而导致T细胞发生铁死亡，抗肿瘤功能降低;图(右)PD-1单抗增强了PLPP1表达，从而提高T细胞抗肿瘤功能。)

此外，本研究还通过体外实验和动物实验发现了肿瘤浸润CD8+T细胞中磷脂磷酸酶1的降低是由PD-1(表达在CD8上的功能抑制分子)信号通路活化导致的，通过临床标本数据和单细胞测序验证CD8+T细胞中磷脂磷酸酶1表达水平与PD-1单抗治疗疗效正相关。

张毅告诉记者，如何通过改变磷脂磷酸酶1的表达提高免疫治疗效果，是未来研究的主要关注点。基于现有的研究结果，他们团队正在加速推进磷脂磷酸酶1靶向激动剂的筛选，预期该激动剂可通过增强磷脂磷酸酶1功能，恢复T细胞磷脂代谢状态，抑制T细胞铁死亡，进而增强T细胞抗肿瘤功能;同时，通过人源化小鼠实验验证过表达磷脂磷酸酶1的CAR-T细胞疗效的工作也在同步进行，希望通过后续的研究，能够找到有效改进现有免疫治疗疗效的临床策略。