抗结核药物的发展历程
河南省疾病预防控制中心结核病预防控制所  马晓光

结核病的“前世今生”
    结核病（TB）是一种古老的疾病。历史上，该病曾在全世界广泛流行，夺去了数亿人的生命，人们称之为“白色瘟疫”。它也是全世界十大致死疾病之一。
    该病一年四季均可发病，15~35岁的人群是该病的高发人群，潜伏期为4~8周，其中80%发生在肺部（即肺结核，俗称“肺痨”），其他部位（如脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼等）也可继发感染。
    结核病是一种经空气传播的传染病。从全球范围来看，结核病是HIV（人类免疫缺陷病毒）感染人群（PLHIV）最主要的死因，同时与HIV并列为最致命的传染病。
    1882年，科霍发现了结核病的病原菌为结核杆菌，但由于没有有效的治疗药物，结核病仍然在全球广泛流行。
    20世纪30年代前，治疗结核病主要采取让患者多休息、多吸新鲜空气、增加营养，以提高抵抗力的卫生营养疗法。但由于当时缺乏有效的抗结核药物，治疗受到了很大的限制，结核病治愈率仅为25%，死亡率位居所有疾病之首。
    20世纪30年代~50年代，医务工作者以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织（肺空洞），促进病灶愈合，使结核病的治愈率上升至40%左右。
    20世纪50年代后，随着吡嗪酰胺、异烟肼、利福平等大量抗结核药物的出现，结核病治疗取得了前所未有的效果，治愈率显著提高。
一线用药的临床问题
    利福平、异烟肼、吡嗪酰胺是世界卫生组织推荐的一线抗结核药物，临床应用时遇到的主要问题有以下几方面。
    一、单药使用会很快产生耐药性，临床多采用多药联合使用。
    二、多药联合使用时，肝损伤的发生风险与严重程度增加，且存在个体差异。
    据文献报道，抗结核药物导致肝损伤的发生率为2.5%~34.9%，这是限制其应用的最严重问题。其中，肝毒性风险高低与其相关药物代谢酶的活性相关。
药物基因组学临床研究
    异烟肼、利福平、吡嗪酰胺在体内的代谢与N-乙酰基转移酶2（NAT2）酶显著相关。该酶由NAT2基因编码，NAT2突变可导致NAT2酶代谢能力出现差异。根据乙酰化代谢能力不同，可将NAT2分为快乙酰化型、中间乙酰化型和慢乙酰化型。
    因此，在异烟肼、利福平、吡嗪酰胺单用或联合应用治疗结核病时，可以通过相关检测，预测这些药物的肝毒性，辅助临床医生优化治疗方案，以减少甚至避免毒副作用的发生。