无手术机会MBO患者的药物治疗

□邓运宗

   3%~15%癌症患者受到癌性肠梗阻（MBO）的困扰，且需要住院治疗。癌性肠梗阻的治疗需要多学科协作，外科手术或介入治疗是首选治疗方式，当无外科治疗机会时，药物治疗则成为主要治疗方式。生长抑素类似物、类固醇、H-2受体阻滞剂等药物可以有效缓解梗阻症状，甚至为患者争取到治愈机会。系统了解治疗癌性肠梗阻的不同药物的特点，能更好地为临床诊治癌性肠梗阻提供依据。

   癌性肠梗阻是肿瘤患者的一种恶性并发症，此类患者的治疗多需要血液科、肿瘤科、外科、姑息治疗科和介入放射学等专科之间的合作。因此，建议此类患者住院时进行多学科综合治疗。
    癌性肠梗阻的初期治疗主要包括维持水电解质平衡、肠道休息和胃肠减压，争取手术切除或者实施内镜下支架植入术。然而，由于癌性肠梗阻患者多处于肿瘤晚期，其全身功能状态下降、梗阻多发、腹腔解剖结构遭到破坏或发生恶性腹水，多失去手术治疗机会。不能手术的癌性肠梗阻患者多预后不良，疾病进展迅速，其生存期通常以周为单位。在癌性肠梗阻患者的晚期姑息治疗中，临床医生发挥着十分重要的作用，熟悉无手术机会的癌性肠梗阻的治疗技术至关重要。癌性肠梗阻患者的姑息性药物治疗可以明显缓解此类晚期患者的症状。
    一、癌性肠梗阻的定义和病理生理学
    癌性肠梗阻在肿瘤患者中的发病率为3%~15%，其诊断依据包括以下3点：1.明确的肠梗阻的临床证据；2.Treitz韧带（十二指肠悬韧带）远端梗阻；3.原发性腹腔内或腹腔外肿瘤累及腹膜。
    癌性肠梗阻相关的腹腔内恶性肿瘤常见于胃癌、结肠直肠癌和卵巢癌，常见的腹腔外恶性肿瘤包括乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。梗阻多出现在肿瘤晚期，梗阻部位可包括小肠或大肠的部分或全部，可发生在同一水平或涉及多个区域，可分为内源性梗阻和外源性梗阻，同时肠壁、肠神经系统、腹腔神经丛受肿瘤直接或间接浸润也可以使肠蠕动受到影响而引起梗阻。腹膜癌和放疗引起的腹膜纤维化也是引起癌性肠梗阻的原因。
    癌性肠梗阻的初期症状多不典型，病情进展数周才可能出现恶心、呕吐、便秘、腹痛和腹胀，且症状多由最初的间歇性发作演变为连续发作，部分患者可间断缓解，发生进行性加重。其主要病理基础为梗阻部位近端扩张，同时伴有胃肠道和胰道分泌物的增加。肠道扩张导致肠道内高压状态，肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，5-羟色胺激活肠神经系统及其效应物，包括E物质、一氧化氮、乙酰胆碱、生长抑素和血管活性肠肽（VIP）。这些神经递质刺激分泌、运动，引起肠隐窝细胞分泌黏液过多；同时扩张导致肠表面积增加，水和钠的分泌物进一步增多。肠道梗阻、肠道内容物过多都会引起肠道应激性蠕动收缩，产生腹痛，同时肿瘤负荷也可损伤肠上皮，引起持续性疼痛。大量胃肠分泌物可产生腹水、肠缺血、肠穿孔或严重腹腔感染；无法进食、胃肠液体流失可导致严重脱水。
    二、初步管理
    补液、维持电解质平衡和胃肠减压是癌性肠梗阻初步管理的主要方式。研究表明，适量的静脉补液可以减轻恶心和嗜睡，但过多的液体可能加重肠水肿和呕吐；胃肠减压对近端梗阻的患者最有效，同时可以减少结肠梗阻患者的呕吐。CT影像检查可以确定肿瘤的范围、梗阻部位和远处转移情况，及早请外科、消化科、介入科专家会诊以评估有无胃肠减压机会，必要时可转诊至肿瘤科、介入科争取积极的治疗机会，对于肠穿孔或肠缺血性坏死患者需要进行紧急探查手术；对于孤立的可切除的病变，排除手术禁忌，应考虑切除。结肠或十二指肠支架可作为不适合手术、手术过渡期的治疗方式。
    肠梗阻通常是晚期恶性肿瘤的一种表现形式，许多患者合并营养不良、多发转移等因素，无手术或介入治疗机会。对此类患者，药物治疗是最主要的治疗手段，是姑息治疗的主要方式。下面介绍有关治疗药物的分类及特点。
    三、药物管理
    鉴于癌性肠梗阻的病理生理学特点，药物治疗的重点是控制恶心和疼痛，同时减少肠水肿和胃肠分泌。
    1.止吐药的作用机制及常用药物
    恶心、呕吐的发生由胃壁迷走神经纤维的激活和化学感受器触发区（CTZ）的刺激引起，止吐药物的作用机理围绕此展开。
    多巴胺受体拮抗剂与更常用的止吐剂，如5-羟色胺拮抗剂相比，在癌性肠梗阻患者中更受青睐。氟哌啶醇强效的D-2受体拮抗作用阻断了CTZ中的受体，被认为是癌性肠梗阻患者的一线止吐药。该药物仅对D-2受体具有高亲和力，因此比同类药物如氯丙嗪更可取；同时与组胺能受体和乙酰胆碱受体的影响较小，使该药物具有较少的镇静和不良的抗胆碱能副作用。但氟哌啶醇可能引起或加重QT间期延长（预示心率缓慢），在帕金森病患者中应避免使用。氟哌啶醇在过去已被证明对术后恶心有效，在肿瘤患者中尽管没有随机对照试验，但根据可获得的系统评价，最近的共识指南推荐氟哌啶醇作为癌性肠梗阻患者恶心的初始治疗药物。其他种类的多巴胺受体拮抗剂也可作为选用药，但多数可能由于对其他受体类型的作用而引起额外的副作用。另一种D-2受体拮抗剂甲氧氯普胺已被证明对治疗晚期癌症引起的恶心和呕吐有效，但作为促动力药，完全癌性肠梗阻患者应避免使用或慎用。
    奥氮平，一种非典型抗精神病药，在控制癌性肠梗阻患者恶心方面也有一定作用。作为5-HT2a和D-2两种受体的拮抗剂，可以针对两个在恶心和呕吐中起作用的关键受体起止吐作用。相较而言，奥氮平与5-HT2a受体的亲和力更强。一项对不完全性肠梗阻患者的研究发现，对类固醇和氟哌啶醇等其他治疗无效的患者，添加奥氮平可显著减少恶心和呕吐。昂丹司琼可通过静脉、舌下给药的5-HT3受体竞争性拮抗剂，是住院患者常用的止吐药物，是强效的止吐剂。托烷司琼是5-HT3受体变构抑制剂在单独使用或与甲氧氯普胺联合使用时也有明显疗效；格拉司琼在癌性肠梗阻中的作用需要更具体的研究。虽然氟哌啶醇仍然是首选，但联合用药可减轻锥体外系副作用的发生。
    2.止痛剂的作用机制及常用药物
    疼痛控制是癌性肠梗阻姑息性治疗的重要组成部分，因为肠道扩张、分泌物刺激、肠道水肿可导致疼痛的急性发作。癌性肠梗阻患者因为口服受限，非肠道阿片类药物是最佳的初始选择。
    短效静脉注射阿片类药物，如吗啡或氢吗啡酮，可以根据患者疼痛情况确定用量；患者自控镇痛（PCA）泵给予也是可选方式之一。疼痛控制需要个体化应用，对于初始治疗的患者多从低剂量开始逐渐过渡至合适剂量。在肠梗阻得到缓解的患者中，可根据每日吗啡当量剂量向口服阿片类药物过渡；对于疼痛缓解患者要进一步调整剂量，合理减量。对于梗阻未缓解的患者还可选择经皮和舌下给药，以及持续的PCA。芬太尼透皮贴剂是可选的经皮给药方案之一，但其在含有脂肪组织的区域使用效果最好。此类癌性肠梗阻患者多表现为恶病质，脂肪组织菲薄，限制了其使用。美沙酮的作用时间较长，限制了快速剂量滴定，不是阿片类药物治疗方案的首选，用于疼痛无法控制的癌性肠梗阻患者时可能导致QT间期延长，使用期间应进行心电图监测。在使用长效阿片类药物时，要与姑息性药物相结合以加强疗效，减轻副作用。
    3.抗分泌药的作用机制及常用药物
    抗分泌药物是不可手术的 癌性肠梗阻患者的主要药物。其主要机理是减少分泌物和肠水肿。这类药主要包括生长抑素类似物、H-2受体阻滞剂、质子泵抑制剂（PPIs）、类固醇和抗胆碱能药。
    生长抑素类似物奥曲肽越来越多地用于癌性肠梗阻的姑息性治疗。其作用机制包括收缩内脏血管，减少肠和胰腺分泌，减缓胃排空，减慢平滑肌收缩。在出现持续症状时，应考虑开始使用奥曲肽。
    研究表明，奥曲肽的疗效在治疗的前3天最为明显，如果临床无改善，如NG管（鼻胃管）输出量减少，应停止用药。奥曲肽已被证明在减少分泌物以及恶心和呕吐的频率方面比抗胆碱能药更有效。奥曲肽加快NG管的移除，肠功能的恢复，提高生活质量。奥曲肽被认为是癌性肠梗阻姑息性治疗的一线药物，但价格昂贵限制了其应用。
    研究表明，与类固醇和H-2阻滞剂或PPIs联合治疗可能是一个有效和经济的选择。在癌性肠梗阻中使用类固醇的基本原理是它们能够减少瘤周水肿，促进肠道对盐和水的吸收；PPIs和H-2受体阻滞剂通过减少胃分泌物的量来减少胃胀、疼痛和呕吐。
    最近一项三期试验的荟萃分析发现，PPIs和H-2受体阻滞剂均有效，雷尼替丁疗效略优于PPIs和H-2受体阻滞剂。
    对类固醇在癌性肠梗阻中的作用的初步研究得到了不同的结果：类固醇和PPIs或H-2受体受体阻滞剂可能是较便宜的初步管理癌性肠梗阻患者的选择；类固醇可能让使用奥曲肽和H-2受体阻滞剂后症状持续的患者病情得到缓解。
    有关研究表明，与奥曲肽相比，类固醇加奥曲肽联合地塞米松疗效明确；对日本晚期癌性肠梗阻管理实践模式的回顾研究发现，与单独使用奥曲肽相比，联合使用类固醇的患者有可能更早拔除NG管。1999年，一项对皮质类固醇类药物治疗癌性肠梗阻的系统研究得出结论：癌性肠梗阻的发病率较低，且药物治疗的获益趋势不明显。一项研究表明，在已经使用地塞米松和雷尼替丁的患者中添加奥曲肽，并没有增加无呕吐的天数，但减少了有最难治性呕吐的患者的发作次数。研究表明，联合治疗钠水潴留时，地塞米松的剂量应为每天一次，每次8毫克。
    抗胆碱能药也能减少分泌物，被认为是二线疗法。与其他治疗方案相比，它们的疗效较低，而且它们有恶化认知功能的副作用，但对那些不能忍受其他治疗副作用的持续症状患者有益。东莨菪碱，在美国也被称为氢溴酸氢莨菪碱，因为其可以通过血脑屏障引起相关副作用，故应避免使用。丁溴东莨菪碱的季铵盐制剂无法通过血脑屏障，是可以使用的，甘氨酸也被认为是不能通过血脑屏障的季铵盐化合物。有关报告描述了它与氟哌啶醇和氢吗啡酮联合用于控制难治性恶心和呕吐。在使用抗胆碱能药时要加强口腔护理，以防口干等不良反应的出现。
    四、随后的支持性护理
    虽然癌性肠梗阻的初始治疗通常需要放置NG管，但延长放置时间会增加黏膜损伤、误吸和感染的风险。当分泌物很少时，可以考虑拔除NG管，但对于梗阻症状持续存在、药物无法控制症状的患者，可选择保留NG管。胃造瘘管可以考虑作为NG管的替代治疗，其在缓解患者症状、减轻痛苦、提高生活质量方面有一定意义；但大多数病人因恶病质、解剖异常等因素及术后可能出现的并发症而无胃造瘘机会。
    考虑到整体预后，在恶心、呕吐症状缓解前提下，晚期癌性肠梗阻患者不能手术时应尽量避免全肠外营养，尽量经口少量摄入，预防发生感染和再喂养综合征等。
    无法手术的癌性肠梗阻患者预后较差。在肿瘤患者的这种恶性并发症的治疗方面，临床医生可以发挥重要作用。
    （作者供职于河南中医药大学第三附属医院）