颅内毛霉菌感染的诊治
  段晓光   张晓娟  王 岩         
毛霉菌感染的发生率随着严重免疫功能低下人群的增多而显著上升，由于无特异性临床表现、无特异性生物标志物检测且毛霉菌培养阳性率低，其诊断和治疗仍然面临极大困难，往往容易误诊为细菌、病毒、结核及其他类型的真菌感染，严重影响患者预后。颅内毛霉菌感染发生率更低，诊断和治疗更为困难，临床误诊误治率较高。
本文结合郑州大学第一附属医院收治的1例颅内毛霉菌感染的临床资料，介绍该病的临床特点、治疗过程中出现的问题及并发症处理，以提高临床医师对该病的认识。
临床病例
患者为男性，39岁，以“发热头痛7 天，左侧肢体无力3 天，加重1天”为主诉入院，7 天前受凉后出现发热，体温最高40摄氏度，伴头痛、咽痛、流涕，无寒战。3 天前，患者出现左侧肢体麻木无力，无恶心、呕吐，头颅CT检查结果提示：右侧基底节区病变，脑梗死可能性大；头颅MRI（磁共振成像）提示：右侧基底节区异常信号，考虑脑梗死并灶内渗血可能性大；颅脑MRA（磁共振血管成像）未见异常。
血常规：白细胞18.43×109/升，血小板计数248×109/升；脑脊液检查：白细胞1062×106/升，脑脊液蛋白1765 mg/升。当地医院医生按“脑梗死/化脓性脑膜炎”进行治疗。
1 天前，患者左侧肢体无力较以前加重，体温控制不佳，遂来郑州大学第一附属医院就诊。患者既往体健，无糖尿病等病史。入院查体：体温37.5摄氏度，脉搏78次/分，呼吸18次/分，血压148/88 毫米汞柱（1 毫米汞柱=133.322 帕），血氧饱和度99%，嗜睡状态，精神差，反应差，口唇无发绀，全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结不大，双侧瞳孔3.0 毫米，等大等圆，对光反应灵敏，颈强直，颏下5横指，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，腹平软，腹壁反射正常，肌张力正常，左侧上下肢肌力均为Ⅰ级，右侧肌力Ⅴ级，左侧躯干及肢体痛觉、触觉减退，右侧正常，左侧巴宾斯基征阳性，右侧巴宾斯基征阴性；左侧克氏征阳性，右侧阴性。
患者入院后查头颅MRI（图 1），结果提示：右侧额颞叶、右侧侧脑室旁、右侧基底节、右侧大脑脚、脑桥右份占位病变。SWI（磁敏感加权成像）检查结果提示：含铁血黄素沉积，增强未强化。腰穿检查结果提示：脑脊液微黄，颅内压30 厘米水柱（1厘米水柱=0.098 千帕），白细胞194 ×106/升，淋巴细胞70%，蛋白定量2 623.1 毫克/升，糖3.4 毫摩尔/升，氯化物128.4 毫摩尔/升，抗酸染色阴性，墨汁染色阴性，腺苷脱氨酶8.65 纳克/毫升。患者被诊断为“颅内感染：化脓性脑膜炎？单纯疱疹病毒性脑炎？”给予美罗培南、更昔洛韦抗感染治疗。2 天后，进行腰穿检查，结果提示：脑脊液淡黄，颅内压27厘米水柱，白细胞550×106/升，淋巴细胞74%，蛋白定量1 798.9 毫克/升，糖4.49 毫摩尔/升，氯化物128.3毫摩尔/升。4 天后，进行结核分枝杆菌T细胞检测，结果提示：抗原A 26（参考值0~5）、抗原B 13（参考值0~5）。2017年8月12日，进行头颅MRI平扫+增强诊断（图 1），结果提示：右侧额颞叶、右侧侧脑室旁、右侧基底节、右侧大脑脚、脑桥右份异常信号病变范围较前稍增大，病变呈环形不均匀强化、双侧额顶枕颞叶局部脑膜可见线样强化，考虑颅内感染、结核性脑膜炎，给予异烟肼、利福霉素针、乙胺丁醇、吡嗪酰胺片、左氧氟沙星抗结核治疗。2017年8月21日，进行腰穿复查，结果提示：脑脊液淡黄，颅内压40厘米水柱，白细胞78×106/升，淋巴细胞78%，蛋白定量2 446.1 毫克/升，糖4.71 毫摩尔/升，氯化物131.7 毫摩尔/升。2017年8月22日，进行头颅MRI平扫+增强诊断（图 1），结果提示：右侧额颞叶、右侧侧脑室旁、右侧基底节、右侧大脑脚、脑桥右份占位病变，边缘可见环形强化，范围较前增大，较大者病变范围56 毫米×75毫米×49毫米（左右径×前后径×上下径）。2017年8月23日，神经外科医务人员进行右侧颞叶基底节区脑脓肿穿刺抽吸术，术中抽出黏稠脓液约20毫升。 术后第二天，患者出现意识障碍加重、瞳孔散大固定、呼吸急促。医生给予气管插管、呼吸机辅助通气、加强脱水及镇静镇痛以减少应激反应、降低颅内压等处理后，患者神志逐渐恢复，脱离呼吸机，拔除气管插管。术后病理检查结果提示：脓液真菌性炎症，形态符合毛霉菌（图 2），PAS染色阳性、六胺银染色阳性，医生考虑为颅内毛霉菌感染，停用抗结核药物，给予“两性霉素B逐渐加量至75 毫克/天，单通路输注，输注时间10 小时/天”。后来，患者转至上海华山医院，该院感染科给予“两性霉素B联合泊沙康唑口服液治疗”。患者出院1年后，我们随访，得知患者仍服用泊沙康唑，一般情况较好，左侧上下肢肌力Ⅲ级，能在有辅助的情况下下床活动。

A: HE染色×100；B: HE染色×200图 2 患者病理检查形态符合毛霉菌
图选项 
临床讨论
毛霉菌病多为机会性感染，病理基础为急性化脓性炎症，免疫力低下患者多见。颅内毛霉菌感染较为少见，多数为鼻窦来源，鼻腔内毛霉菌孢子易停留，当机体免疫力低下或脑膜屏障破坏时容易发病；也可由较远病灶的血源性播散所致。毛霉菌感染可导致局部组织坏死，侵犯血管引起鼻、脑和肺部感染，但血培养阳性率较低。毛霉菌感染诊断的金标准：组织、无菌体液培养阳性或组织病理活检；毛霉菌涂片染色的特点：菌丝呈宽带状无分隔，直径可大可小，但分枝呈直角。关于聚合酶链反应（PCR）定量检测真菌DNA（脱氧核糖核酸）、基于PCR技术的滚环复制（RCA）技术应用于毛霉菌病的诊断，仍处于研究阶段，临床应用较少，可能为未来毛霉菌诊断的一种可靠方法。
本文病例有以下临床特点：1.中年男性，发病前有劳累、池塘游泳病史，池塘卫生情况差。2.起病急、病程短，进展较迅速。3.发热，头痛，左侧肢体无力；4.外周血白细胞计数及中性粒细胞比例明显增高，G试验（一种真菌检测试验）阴性，GM试验（检测半乳甘露聚糖抗原的试验）阴性，脑脊液细胞数、蛋白较高，脑脊液结果提示颅内感染但不典型，明确何种颅内感染较困难，曾按照“单纯疱疹病毒性脑炎、化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎”治疗，效果不佳。5.头颅MRI平扫加增强结果提示：右侧额颞叶、右侧侧脑室旁、右侧基底节、右侧大脑脚、脑桥右份病变伴出血，早期增强未强化，发病2周左右复查，病灶呈环形强化，考虑脑脓肿可能性大。6.外科手术，术中抽出20毫升黏稠脓液。7.病理组织活检及染色确诊为毛霉菌感染。8.患者因经济等原因应用两性霉素B治疗，后又加用泊沙康唑；体温恢复正常，脑脊液细胞数恢复正常，出院1年后随访患者恢复较好。
颅内毛霉菌感染，临床诊断、治疗困难，脑脊液培养阳性率较低，组织活检可提高诊断阳性率；该患者多次脑脊液培养均阴性，曾多次误诊，最终依据病理组织活检结果明确诊断。毛霉菌可选药物较少，且大部分治疗药物难以透过血脑屏障，治疗失败率较高；主要治疗药物两性霉素B要求剂量较高，肝肾毒性、恶心呕吐、顽固性低钾血症、寒颤、高热、心血管反应、贫血等不良反应较大，脑脊液浓度偏低，但价格便宜。如果从小剂量开始逐渐加量，并延长输注时间，患者耐受性会明显增加、不良反应明显降低， 用药期间需要监测肝肾功能电解质，必要时可考虑鞘内注射治疗，以增加脑脊液药物浓度，提高疗效。两性霉素B脂质体较两性霉素B不良反应明显少，为毛霉菌感染一线药物，尽管价格昂贵且难透过血脑屏障，但仍为颅内毛霉菌感染治疗的首选药物。Ville（维尔，音译）等提出，对两性霉素B及其脂质体效果不佳者，可考虑泊沙康唑。泊沙康唑能透过血脑屏障，对于颅内毛霉菌感染临床疗效可靠，可作为颅内毛霉菌感染的一线治疗药物；两性霉素B或其脂质体联合泊沙康唑，临床疗效较好，但价格昂贵。Graves（格雷夫斯）等提出，对两性霉素B及其脂质体或泊沙康唑效果差或无效的毛霉菌感染可应用艾沙康唑治疗。有关研究证实，艾沙康唑抗毛霉菌治疗效果可靠且不良反应较小，这为侵袭性毛霉菌感染治疗提供了一个新的选择。
综上所述，颅内毛霉菌感染发病率较低，多发于免疫力低下患者，预后较差，早诊断、早治疗、联合用药是改善预后的关键。无菌组织、体液的培养或病变部位活检对确诊颅内毛霉菌感染意义重大，外科手术清除感染灶基础上早期抗毛霉菌治疗，有利于感染控制，可降低病死率。
（作者供职于郑州大学第一附属医院）