□李秋荐

   肿瘤新生血管生成是恶性肿瘤增殖、复发、转移的重要机理之一。因此，抗肿瘤血管生成是恶性肿瘤治疗过程中重要的手段之一。目前，此类药物有两大类：1.大分子单抗，如贝伐单抗等。2.小分子酪氨酸激酶，如阿帕替尼、安罗替尼等。抗肿瘤血管生成药物在多种肿瘤的治疗中发挥了很好的作用，但其不良反应也给病人带来困扰，比如蛋白尿、手足综合征、乏力等。近几年，通过临床实践，我们总结出了一套针对这些不良反应的中药方剂，取得了较好效果。
蛋白尿
    肾脏是人体过滤、排泄毒素的重要器官，这一功能的实现有赖于肾脏的特殊结构。在我们的肾脏中，分布着很多肾小球。人体内的代谢产物，绝大部分是经过肾小球过滤及肾小管分泌后随尿液排出体外。肾小球滤过膜上有许多小孔，能让小分子物质通过，而将大分子蛋白质保留在血液中。而维持这些小孔直径的物质被抑制后，维持这些小孔直径的作用会降低，导致小孔直径便变大。大分子蛋白质便会从孔中渗漏，从而导致尿中蛋白质含量增加，引起蛋白尿。目前，抗血管生成治疗引起的蛋白尿无相应药物可以控制，主要以检测为主。相关指南指出：治疗期间对所有病人密切监测蛋白尿，建议病人定期检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥++者，须行24小时尿蛋白测定，当用于肾功能不全病人时应谨慎和密切监测，对有高血压病史者加强监测，基于ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）及ARB（血管紧张素受体阻滞药）类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，减少可能的心脏不良事件，可酌情使用。相关指南的处理办法为：小量蛋白尿可不做处理，中量蛋白尿要将药物减量，大量蛋白尿要停药并酌情补充蛋白。
    中医认为，肾主封藏，当药物损伤肾的功能时，会导致肾气亏虚，从而使其封藏功能严重受损。此时中医治疗以补肾固精为主，常以金锁固精丸为主加减（由以沙苑子、芡实、莲须、龙骨、牡蛎、莲子等组成）。临床上可根据病情加入具有温阳、祛湿、化瘀、祛风、益阴的药材。
    脾虚证药物选用：党参、黄芪、白术、茯苓、山药、薏苡仁、白扁豆等。方剂：香砂六君子汤、参苓白术散、补中益气汤等。
    肾虚证药物选用：枸杞子、熟地黄、山茱萸、附子、肉桂、淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉、菟丝子。方剂：六味地黄丸、左归丸。
    肾阳虚方剂：肾气丸、右归丸。
    阴阳两虚方剂：肾气丸、济生肾气丸。
    肾气亏虚方剂：五子衍宗丸合水陆二仙丹、桑螵蛸散。
    临床经验方：黄芪30克，太子参15克，白术12克，茯苓20克，葛根15克，白茅根30克，旱莲草20克，金樱子12克，菟丝子10克，山茱萸12克，桑螵蛸15克，玉米须20克等。同时也可以用金水宝胶囊、百令胶囊等进行预防。食疗有时也可起到一定的作用，可用芡实30克，白果10枚，糯米30克，煮粥，每天1次。也可用黄芪30克，薏苡仁30克，芡实30克，煮粥，每天1次。
手足综合征
    手足综合征又称手足皮肤反应，是抗血管生成药物较为常见的不良反应，发生率20%~40%。症状表现为手掌和脚底出现红斑、肿胀、刺痛、麻刺感，进而发展为皮肤干裂、溃烂、合并感染，疼痛持续性加重。其主要机理是因为抑制了血管内皮细胞生长因子受体后，通过外分泌腺局部输送高浓度药物，影响手掌与足底腺体分布较多的区域。与此同时，药物也抑制了相关信号通路，影响了真皮微血管内的细胞，进而导致血管改变和细胞凋亡等病理改变，破坏手足受压部位的血管修复机制，导致手足皮肤组织损伤。目前，相关指南的处理以症状控制为主，有加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发性感染，避免压力或摩擦，使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂，必要时可局部使用激素、抗真菌或抗生素等。
    预防措施：手足保湿，穿着舒适的鞋子，减轻压力，避免跳跃、慢跑，避免接触热水等。
    中医认为，当药物损伤了人体正气后，会导致风热毒邪入侵，从而引起毒热蕴结于皮肤，伤肤败肉，经络瘀阻，不通则痛。据此机理，我们摸索出了针对此类不良反应的中医治疗方剂。药物选用：黄芩、紫草、半枝莲、当归等十余味药材。在相关的河南省医学科技攻关项目中，入组的30多名病人中，初步结果显示有效率为93.94%。在单用中药治疗后，多数病人在两天内疼痛开始缓解，一周左右皮损大部分得到了修复。
乏 力
    乏力也是抗血管生成药物较为常见的不良反应，其发生率为30%~50%。其发生机理目前尚不清楚。相关指南的处理办法为减量甚至停药。
    中医认为，药物伤及人体的正气，致使气血亏虚，甚至阳气亏损。中医辨证治疗常采用补气健脾，以四君子汤加味；益气补血，以八珍汤加味；温补元气，以保元汤加减；益气养阴，以人参养荣汤加减。也可使用中成药，如八珍颗粒、河车大造丸、参苓白术丸等。中药注射剂有参芪扶正注射液、参附注射液、参麦注射液等以益气扶正。
其他不良反应
    其他常见不良反应还包括食欲减退、腹泻、皮疹、白细胞降低等。对于食欲减退，可选用香砂养胃丸、木香顺气丸、健脾和胃丸等治疗；对于腹泻，可选用参苓白术散、乌梅丸等治疗；对于皮疹，可选用消风散、凉血祛风等治疗。对于白细胞减少，可选用地榆生白片、升血宝、芪胶生白颗粒等治疗。针对这些不良反应，中医辨证施治，根据个体的情况不同遣方用药，针对性强，效果明显。
    抗血管生成药物是一大类药物，而且品种还在迅速增加，在肿瘤的治疗中发挥着重要作用。中医药在防止这些不良反应方面有其独到之处，表现为疗效好、见效快、针对性强，无明显毒副作用，对于减轻病人的痛苦、提高生活质量起到了很好的作用。同时，因为降低或消除了不良反应，病人可避免因减量或停药造成的疗效降低，达到了提高抗肿瘤效果的作用。
     （作者供职于郑州大学附属肿瘤医院）