本报讯 （记者常 娟）近日，郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心张毅团队在免疫学领域知名期刊《免疫》发表研究成果，揭示了磷脂代谢在CD8（一种免疫细胞）+T细胞抗肿瘤功能调控中的重要作用，为提高免疫治疗效果提供了新的方法和策略。
在肿瘤微环境中，免疫细胞的抗肿瘤活性受到葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的变化影响。例如，CD8+T细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌都与脂质代谢密切相关。脂质代谢异常时会加剧CD8+T细胞的衰竭，减损T细胞的抗肿瘤功能。磷脂是许多细胞类型中表达丰度较高的一种脂质，在免疫反应中发挥着重要功能。
张毅团队通过脂质代谢组学研究发现，肿瘤浸润CD8+T细胞磷脂代谢异常，如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺显著降低，而且磷脂磷酸酶1在肿瘤浸润CD8+T细胞中的表达显著下调。临床数据和实验结果表明，磷脂磷酸酶1缺陷的CD8+T细胞抗肿瘤功能明显受损。该研究团队构建了磷脂磷酸酶1基因编辑实验体，发现磷脂磷酸酶1缺陷增加了细胞中不饱和磷脂的合成，导致T细胞发生铁死亡，从而抑制T细胞抗肿瘤能力。
此外，本研究还通过体外实验和动物实验发现了肿瘤浸润CD8+T细胞中磷脂磷酸酶1的降低是由PD-1（表达在CD8上的功能抑制分子）信号通路活化导致的，通过临床标本数据和单细胞测序验证CD8+T细胞中磷脂磷酸酶1表达水平与PD-1单抗治疗疗效正相关。
张毅告诉记者，如何通过改变磷脂磷酸酶1的表达提高免疫治疗效果，是未来研究的主要关注点。基于现有的研究结果，他们团队正在加速推进磷脂磷酸酶1靶向激动剂的筛选，预期该激动剂可通过增强磷脂磷酸酶1功能，恢复T细胞磷脂代谢状态，抑制T细胞铁死亡，进而增强T细胞抗肿瘤功能；同时，通过人源化小鼠实验验证过表达磷脂磷酸酶1的CAR-T细胞（经基因改造的T细胞）疗效的工作也在同步进行，希望通过后续的研究，能够找到有效改进现有免疫治疗疗效的临床策略。