□李旭睿

   前列腺癌是全球男性发病率较高的恶性肿瘤。初诊患者通常可从雄激素剥夺治疗中获益，但多数患者最终会进展为去势抵抗性前列腺癌，此时传统内分泌治疗效果有限。近年来，靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂在乳腺癌等领域取得了较大成功，其在前列腺癌治疗中的应用潜力也备受关注。然而，与许多靶向药物一样，其临床应用面临原发性或获得性耐药的严峻挑战。临床观察发现，患者对同一药物的反应存在显著个体差异，其背后机制复杂，除遗传因素外，环境与代谢因素的作用日益受到重视。饮食作为可干预的外部因素，是否影响CDK4/6抑制剂的疗效，成为亟待解决的科学问题。
    研究设计与方法：建立饮食与耐药关联模型
    为探究高脂饮食与CDK4/6抑制剂耐药性的关系，研究团队构建了去势抵抗性前列腺癌的临床前模型。通过对比饲喂常规饮食与高脂饮食的荷瘤动物，系统评估了肿瘤的生长速率、药物反应性及生存差异。在细胞层面，研究人员利用脂肪酸处理模拟高脂微环境，检测了肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性变化。结合转录组学、代谢组学及蛋白质组学等多组学分析，旨在全景式揭示饮食干预下的肿瘤细胞适应性改变及其信号通路重编程。
    核心发现：高脂饮食驱动代谢—转录回路引发耐药
    研究结果明确显示，高脂饮食显著加速了肿瘤进展，并削弱了CDK4/6抑制剂的抗肿瘤效果。其背后的分子机制是由代谢紊乱触发、涉及关键转录调控的恶性循环。
    1.CDK4过度活化与RB1（视网膜母细胞瘤蛋白1）功能失活：高脂饮食可激活CDK4，导致其下游关键底物RB1发生过度磷酸化。RB1是控制细胞周期G1/S期（脱氧核糖核酸合成前期/合成期）转换的关键“刹车”蛋白，其功能失活解除了对转录因子E2F1（腺病毒E2启动子结合因子1）的抑制，从而驱动细胞周期进程，促进肿瘤增殖。
    2.ETS1（一种具有转录激活活性的蛋白质,参与调控细胞增殖、分化及凋亡等生物过程）介导的代谢重编程：研究发现，失活状态的RB1会与转录因子ETS1（E26转化特异序列转录因子1）结合。这种异常结合意外地增强了ETS1的转录活性，导致其下游靶基因之一磷酸胆碱胞苷酰转移酶2（PCYT2）的表达上调。PCYT2是磷脂合成代谢中的关键酶，其表达升高扰乱了细胞内磷脂代谢稳态。
    3.代谢产物反馈加剧恶性循环：紊乱的磷脂代谢会产生特定的脂质代谢中间产物，这些产物可进一步反馈性破坏RB1与E2F1之间的正常调控关系，形成“高脂饮食→CDK4激活/RB1失活→ETS1激活/PCYT2上调→磷脂代谢紊乱→E2F1持续释放”的正反馈回路。该回路最终导致肿瘤细胞对依赖完整RB1功能的CDK4/6抑制剂产生耐药。
    机制验证与理论突破
    研究团队通过基因敲低、过表达及报告基因实验等多种技术，验证了RB1和ETS1在该耐药通路中的核心作用。值得注意的是，此项研究揭示了一个超越传统认知的新机制：即使RB1基因本身未发生失活突变，其蛋白功能状态（如磷酸化水平）受饮食等外界因素影响而发生改变，同样可导致CDK4/6抑制剂疗效下降。这为理解临床异质性提供了新的视角，提示RB1功能活性或可成为预测疗效的生物标志物。
    临床转化前景：联合干预策略的新思路
    基于上述机制，相关研究提出了潜在的逆转耐药策略。实验表明，在应用CDK4/6抑制剂的同时联合使用ETS1抑制剂或能够调控磷脂代谢的药物，可显著恢复肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性，在临床前模型中有效克服了高脂饮食诱导的耐药。这为未来临床实践提供了重要启示：针对接受CDK4/6抑制剂治疗的前列腺癌患者，“生活方式干预（如饮食管理）联合靶向药物治疗”可能成为一种新型的协同治疗模式。建议患者在治疗期间遵循清淡饮食原则，控制脂肪摄入，这或许能直接优化药物疗效，延缓耐药发生。
    总结与展望
    这项研究首次系统地阐明了高脂饮食如何通过激活“CDK4/RB1/ETS1/PCYT2”轴，扰乱肿瘤细胞代谢，进而诱导前列腺癌对CDK4/6抑制剂产生耐药的分子机制。它不仅将环境代谢因素与靶向治疗耐药直接关联，还为克服耐药提供了新的药物联用靶点（如ETS1）和可行的饮食管理策略。
    未来的研究方向将集中于：在临床队列中验证饮食结构与CDK4/6抑制剂疗效的相关性；探索特异性ETS1抑制剂的开发与应用；深入研究其他代谢途径在靶向治疗耐药中的作用。这标志着肿瘤治疗正从单纯的药物治疗向“药物-代谢-环境”整合干预的精准医学时代迈进，为改善前列腺癌患者预后带来希望。
    （作者供职于河南省肿瘤医院；本文由王晓凡整理）