炎症在心血管病一级预防中的临床意义
□黄振文  付 新

   炎症：动脉粥样硬化的基本驱动因子
    大量证据表明，炎症是动脉粥样硬化（AS）性疾病的始动因子。动物实验显示，致炎细胞因子激活与AS相关的细胞，如细胞因子刺激使内皮表面白细胞黏附分子表达增强，从而促使单核细胞与内皮表面结合。研究发现，高胆固醇血症患者外周血中一种特有的致炎单核细胞亚群积聚。趋化因子驱使这些被束缚的血细胞进入动脉内膜，使炎症蛋白调节因子，如巨噬细胞集落刺激因子（M-SCF）介导动脉壁内的单核细胞，从而转化为巨噬细胞，并诱导修饰脂蛋白清道夫受体表达，促进脂质聚积和加速泡沫细胞形成。其他炎性介质，如粥样斑块内T细胞激活表达的Fas配体（Fas分子的配体，Fas分子是一种表达于细胞表面的受体），可促进局部巨噬细胞凋亡、加速脂核发展和微血栓形成。氧化应激（表现为局部氧化物，如超氧阴离子或次氯酸生成）常常伴有炎症，因为致炎细胞因子可刺激这些氧化物的生成。细胞因子也可改变内皮的正常抗凝和促纤维蛋白溶解特性，使之处于激活状态，从而促进血栓形成和产生抑制纤溶作用。局部的细胞因子干扰“固态”斑块本身的止血平衡。另外，循环中的细胞因子，尤其白细胞介素-6，以信号转导方式使肝脏生成过多的纤维蛋白原和纤溶酶原激活物。炎性介质CD40配体诱导血管壁和单核吞噬细胞产生组织因子，后者是一种较强的血栓形成触发因子。
    通过基因工程炎症干扰途径，已制成AS易感小鼠模型，为炎症作为AS的调节因子提供了无可争辩的实验证据。被激活的炎症细胞释放蛋白酶，降解动脉细胞外基质，促使斑块破裂，触发致死性冠脉血栓形成。实验性AS斑块中炎症极其活跃，由于抗炎活性因子极度减弱，最终导致动脉粥样瘤、斑块破裂和血栓形成。大量研究表明，炎症刺激导致AS形成。
    尽管有关数据提示炎症触发斑块生成，当然还有血脂异常、吸烟、高血压和高血糖等因素的影响，但是冠脉病变从稳定到突发不稳定的机制仍不清楚，部分是因为缺乏模拟人急性冠脉综合征（ACS）的相应实验。尤其是我们很少知道，为什么许多患者已有严重而广泛的AS，但多年一直稳定而不发生ACS；而另一些患者尽管病变不太严重，却一开始即表现为冠脉急性事件。许多研究已显示，与稳定的冠心病相比，ACS患者血液中有更高的全身可溶性炎症标志物。临床研究也发现，ACS患者外周血中的白细胞有明显变化。首先，冠脉不稳定与狭窄“罪犯血管”处中性粒细胞激活有关。其次，炎症细胞激活不仅涉及局部“罪犯血管”，而且可扩展到整个冠脉循环，甚至波及冠脉外的动脉血管床。最后，ACS患者循环T细胞群发生明显的功能紊乱，尤其是CD4tCD28裸型的不寻常T细胞亚群过度表达。这种CD4tCD28裸型T细胞产生强烈促炎细胞因子干扰素γ（IFN-γ）。不稳定型心绞痛患者释放IFN-γ，激活循环中和病变处的单核细胞/巨噬细胞。CD28裸型T细胞具有细胞杀伤力，进一步导致组织损伤处的免疫反应。环境和遗传机制可能是T细胞群功能紊乱的基础。由于CD28细胞表面表达缺陷，导致慢性抗原暴露，故CD4tCD28裸型T细胞的肿胀，反映了对动脉粥样斑块自身抗原或微生物存在持续的免疫反应。
    对人体生物学标志物的研究和人体斑块标本的观察，反证了活体内和活体外试验性AS中存在炎症的说法。炎症生物标志物，尤其是hs-CRP（超敏C反应蛋白），加之传统危险因素，为那些貌似健康和那些有心血管病的人群提供了预后信息。目前对于人类，炎症和AS形成及其并发症之间的因果关系仍不明确。因此，心血管病专家对这方面的临床研究有着浓厚的兴趣。JUPITER研究（一项冠心病一级预防研究），并没有强调炎症与AS形成的因果关系，却支持貌似健康（认为心血管低危）人群，根据炎症状态指导治疗可减少事件发生，这对低危心血管人群一级预防具有重要意义。
    可溶性生物标志物：在心血管病一级预防中的作用
    心血管病的一级预防日益受到挑战。确实，许多心源性猝死和急性心肌梗死事件并无先兆。尽管根据传统危险因素预测心血管风险非常有用，但是多数患者仅有一个或没有危险因素；同样，不少有多种危险因素的患者从未发生过心血管事件。近年，血浆可溶性生物标志物测定为心血管风险预测提供了可行性。新的生物标志物包括氧化应激、感染和炎症。其中，炎症标志物将成为AS基础研究转化为临床应用的“排头兵”。
    炎症标志物在心血管领域有许多用途：预测首发心血管事件、判断预后、提供治疗靶值（如血压）或指导治疗（LDL切点值，LDL指低密度脂蛋白胆固醇）。炎症贯穿AS各个阶段（包括临床并发症）。大型前瞻性研究已将炎症标志物加传统危险因素预测心血管事件应用到临床实践上。
    采用高敏分析仪测量CRP（hs-CRP），能可靠地识别远远低于急性炎症期的CRP测值。关于炎症生物标志物的临床可用性目前仍有争议。许多讨论是围绕所用的统计学方法，如C统计法或重新分类统计法。不论触发因素是什么，CRP增高均提示炎症存在。CRP的这种非特异性，见于各种慢性感染，如支气管炎、牙周炎或遗传决定的炎症细胞高反应。生活方式变量难以评估，而CRP可提供具体的数据。此外，INTERHEART研究（冠心病危险因素评估的病例对照研究）涉及的危险因素，并未包括腹部肥胖、心理因素、久坐、低水果和蔬菜摄入量以及不饮酒，而这些因素均与心肌梗死的发生有关。CRP水平与这些危险因素相关，但后者并不能用当前常用的危险算法来评估。
    捕捉这些难以捉摸的危险因素，凸显hs-CRP，可通过计算，对心血管中度危险的个体进行再分层，将其再分为高危、中危或低危，这对预防疾病发生有重要意义。确实，尽管高危人群可得益于药物治疗，但是中度危险人群药物治疗的有效性仍不确定。
    现在有资料表明，CRP确实还不像LDL-C或高血压那样，作为AS有因果关系的危险因素。Mendelian（孟德尔）随机研究显示，与高CRP相关的CRP基因多态性，并不能对心血管风险增加做出预测。CRP可能并不直接参与发病机理，但不应怀疑CRP作为危险标志物的价值。
    其他生物标志物在一级预防中的可能作用：内皮功能、影像和遗传
    通过各种技术测定的内皮依赖性血管舒张功能与多种危险因素相关，但并不完全可靠。影像方法（包括解剖的和功能的），对心血管风险预测有重要价值。颈动脉内-中膜厚度与心血管预后有良好的相关性。队列研究显示，电子束CT钙化积分也可增加传统心血管风险评估之外的信息。CT血管造影可无创性显示冠脉解剖。利用分子成像可了解粥样硬化病变的功能状态，超出了单纯的解剖特征，包括影响斑块稳定性的炎症状态和血栓形成的可能性。尽管影像方法非常重要，但是因为存在价格昂贵和(或)暴露射线量太高的缺点，对无选择地筛查未知心血管风险的人群，还需要进行成本-效益或成本-获益的评估。在貌似健康的人群中，起码对中度危险者应先进行其他方法评估，之后才逐渐考虑影像方法。
    早发冠心病家族史对评估心血管风险有用，但未包括在弗明汉危险评分中。遗传因素对心血管危险评估有价值。现代基因技术和人类基因组序列研究成果，极大地激发了人类应用遗传标志物进行心血管风险评估的兴趣。早期基因研究已对单核苷酸的多态性（SNPs）进行评估。冠心病血管造影常用于确诊，但并不能识别促发血栓形成的病变，仅能间接与心血管事件相关联。早期基因研究的对照组常常选择不当，缺乏种族多样性。因此，最初应用基因标志物对心血管风险进行预测的研究，都是难以重复的；相反，近期一些大型研究，应用全基因组相关筛查技术（GWAS），已证实了重复性强的、与心血管预后相关的人类基因组区域，为病理生理学提供了强有力的新视点。这些GWAS的发现，必然促进功能基因组的研究，有助于研究者找到发病途径。然而到目前为止，源于GWAS的基因标志物没有一个可用于临床。
    JUPITER研究与一级预防
    大量研究均强调一级预防可减少心血管事件，不管危险因素的机制如何，研究结果均表明他汀治疗可改善预后。
    JUPITER研究是一项多国、多种族随机双盲对照临床试验（n=17000）。根据独立学术数据/安全性监测委员会建议，在治疗2年后，因为压倒性获益，提前2年终止了研究。一级终点和所有预设的次级终点（包括总死亡率），与安慰对照组比较，他汀治疗组（瑞舒伐他汀20毫克/天）均显著获益。其基线LDL-C中位数为105毫克/分升，多数国家指南认为这一水平已接近理想水平。CRP>2.0毫克/升人群，要比单独依据LDL预测的事件发生率高，此与其他他汀一级预防的研究结果相似。
    JUPITER研究结果显示，心血管风险降低与LDL-C减低（关键的传统危险因子）有关，也与炎症标志物CRP降低（一个新的危险因子）有关。然而，研究并不能揭示他汀干预（作为降低LDL-C和CRP药物）获益的机制。更具选择性的抗炎治疗的效果，将需要进一步研究。
    确实，JUPITER研究心血管事件减少，主要取决于LDL绝对降低。相反，存活的ACS患者处于高炎症状态，在强化他汀类治疗的第1周内，即可见到再发事件减少。这种早期获益，除与LDL-C降低有关外，很可能部分与抗炎效应有关。研究提示，他汀治疗可降低CD28裸型T细胞水平；体外试验表明，他汀治疗可减弱T细胞功能。因此，ACS早期预后改善，其CRP的降低要比LDL-C降低更重要。ACS幸存者的早期获益也可能与他汀调节血凝有关。他汀类激活信使核糖核酸生成因子（即Krupple样因子2），后者调停凝血酶调节蛋白（一种与内皮细胞表面关联的内源性抗凝物质），从而防止发生血栓并发症。在这方面，瑞舒伐他汀显著减少症状性静脉血栓发生，也是JUPITER研究预设的一个终点。因为胆固醇不可能引起静脉血栓，静脉血栓减少可能源自他汀在血管壁水平的抗栓作用。
    当然，对所有一级预防措施，包括饮食、体育锻炼、保持理想体重和戒烟等生活方式改变，都应高度重视。然而，JUPITER研究结果提示，在CRP>2毫克/分升而传统危险因素评估无心血管风险，他汀治疗仍可获益。在JUPITER研究中，5年内预防1个事件需要治疗25个患者，此可与许多一级预防（如利尿剂治疗高血压）相媲美。目前，尚无一项前瞻性临床试验，验证基于CRP水平达标的强化他汀治疗是否可改善临床预后。
    展望：关于动脉粥样硬化抗炎治疗的质疑
    目前许多常用的抗炎策略都是有缺陷的。非甾体抗炎药（NSAIDS）可有效控制炎症，但似乎增加AS并发症，这显然是矛盾的。其致栓作用可能是NSAIDS干扰前列环素合成的结果，尤其是使用选择性COX-2制剂。此外，NSAIDS可轻度升高血压，随着时间推移，将对心血管预后产生不利影响。糖皮质激素也具有强的抗炎作用，然而可加速AS，不延缓其进展。这类药可导致多种代谢紊乱，从而削弱其抗炎作用。例如，糖皮质激素可导致血脂异常、高血压和胰岛素不敏感，这均是AS事件的重要危险因素。
    实验室研究已涉及AS形成中层出不穷的细胞因子和炎症趋化因子。这些炎症信号径路太多，以至于这些效应器中的任何一项被中和，都可能不足以阻断斑块中的炎症过程，而且一些特异性抗细胞因子药物，例如以TNF或IL-6为靶目标的药物，对血脂均有不利影响，限制了它们的应用。其他一些炎症通路效应器（如基质金属蛋白酶）抑制剂，效果也不理想。不断寻求选择性抗炎药物，作为现有药物（如他汀）治疗的补充，仍是未来研究的重中之重。
    （作者供职于郑州大学第一附属医院）