□田远  文/图

临床病例

    王女士怀孕23周5天，她之前的检查均没有发现异常，到了做四维彩超大排畸的时候，却出现了一个彩超结果异常的报告：胎儿存在双肾集合系统分离。
    后来，王女士查找了很多资料，得知双肾集合系统分离在胎儿期是一个常见表型，大部分胎儿在出生后可自愈，她稍微松了一口气，但是还不放心，就又找到医生，想检查一下，看是否存在基因方面的问题。于是，医生给她开了全外显子检测项目。
    全外显子检测结果一出来，王女士惊呆了，因为报告里显示胎儿存在一个EYA1基因的新发可能致病变异，与常染色体显性遗传病鳃耳肾综合征相关。
     为什么只是一个双肾集合系统分离，却在全外显子检测中发现了这么严重的疾病？这是因为鳃耳肾综合征作为常染色体显性遗传病，其很多表型几乎只能在产后发现，在产前和产后，其表型的检出情况有很大差异。

发病机制

   鳃耳肾综合征是由EYA1、SIX1、SIX5基因的致病性变异导致的。其中，EYA1基因的致病性变异是导致鳃耳肾综合征的主要原因。EYA1基因的致病性变异导致的鳃耳肾综合征，在这3种基因导致的鳃耳肾综合征中占40%。
    EYA1基因由16个编码外显子组成，长度超过156Kb（Kb的意思是1000个碱基对）。目前，专家已经鉴定出80种导致鳃耳肾综合征的基因致病性变异，包括无义变异、错义变异、移码变异、剪接变异以及大量的缺失和插入。其中，包括EYA1基因在内的大约2.7Mb（Mb的意思是100万个碱基对）的缺失是导致鳃耳肾综合征的相对常见原因。EYA1基因的主要编码EYA1蛋白，包括一个eya同源区（eyaHR）。截至目前，已报道的所有EYA1基因的致病性错义变异都位于该同源区。

临床表现

   鳃耳肾综合征的主要临床表现是外耳、中耳和内耳畸形，伴有传导性、感音神经性或混合性听力障碍、鳃瘘和囊肿，以及从轻度肾发育不全到双侧肾发育不全的肾脏畸形。有的患者在以后的生活中会发展为终末期肾病。在受影响的个体以及同一家族的个体中，鳃耳肾综合征存在较强的表型变异性。
    目前，针对鳃耳肾综合征的诊断标准有两种：主要标准和次要标准。主要标准包括第二鳃弓异常、耳聋、耳前凹陷、耳郭畸形、肾脏异常；次要标准包括外耳道异常、中耳异常、内耳异常、面部不对称等。
    第二鳃弓异常包括鳃裂囊肿或窦道（颈瘘）。超过90%的鳃耳肾综合征患者都有耳科检测结果异常，包括听力损失（>90%），耳郭异常中82%为耳前凹陷、36%为垂耳畸形，外耳道可见狭窄甚至闭锁，中耳可有听小骨畸形、错位、脱位或固定，中耳间隙缩小，内耳可出现耳蜗发育不全、耳蜗和前庭导水管扩大、外侧半规管发育不全。肾脏异常可以发生于单侧或双侧，严重时可导致流产或新生儿死亡。
    由于产前对胎儿仅能通过超声检查查看异常表型，因此针对鳃耳肾综合征的检出会存在一定困难。鳃耳肾综合征的产前检出表型，排名靠前的依次为胎儿肾脏异常、羊水过多或过少和胎儿心脏发育异常，而对于第二鳃弓异常和外耳道、中耳和内耳异常等表型则检出率很低。有时，鳃耳肾综合征在产前可能仅表现为肾脏异常如双肾集合系统分离等不典型表型，极易造成漏诊。

遗传咨询

   鳃耳肾综合征以常染色体显性方式遗传。若先证者父母一方被诊断为鳃耳肾综合征，则每一胎生育鳃耳肾综合征患者的风险为50%。若父母在临床上未受影响，并且在先证者中发现的EYA1、SIX1或SIX5基因的致病性变异在父母任一方的白细胞DNA（脱氧核糖核酸）中均未被检测到，则可能是因为先证者为新发变异或父母中任意一方为生殖细胞嵌合。
    此外，即使在同一个家族内携带同一个基因的致病性变异，由于鳃耳肾综合征的表型变异性较强，其表型的严重程度也往往无法被准确预测。对于鳃耳肾综合征，最好的应对措施是进行产前检测和胚胎植入前检测。在产前分子遗传学检测中，一旦在受影响的家庭成员中发现EYA1基因的致病性变异，就可以进行针对性较强的遗传咨询。对于鳃耳肾综合征风险较高的胎儿，应考虑在妊娠16周~17周时进行产前超声检查，以评估明显的肾脏异常或羊水异常。

临床总结

   鳃耳肾综合征是一种产前不容易被发现的单基因遗传病，主要由EYA1、SIX1、SIX5基因的致病性变异导致。
    鳃耳肾综合征的主要临床表现包括外耳、中耳和内耳畸形，伴有听力障碍、鳃瘘和囊肿，以及肾脏畸形，严重时可能发展为终末期肾病。由于鳃耳肾综合征的临床表现在产前和产后有很大差异，因此产前难以通过超声检查发现。常见的鳃耳肾综合征产前检出表型包括肾脏异常、羊水异常和心脏发育异常。鳃耳肾综合征以常染色体显性方式遗传，即使在携带同一个基因致病性变异的家族内，表型的严重程度也无法被准确预测。因此，鳃耳肾综合征高风险家庭进行产前检测和胚胎植入前检测是非常重要的。一旦在受影响的家庭成员中发现EYA1基因的致病性变异，就可以进行针对性的遗传咨询，以评估明显的肾脏异常或羊水异常。
    总的来说，鳃耳肾综合征的诊断和管理需要综合考虑遗传咨询、产前检测结果以及临床表现，以确保患者及其家属能够获得适当的指导和支持。
    （作者供职于郑州大学第三附属医院医学遗传与产前诊断中心）