□周玉冰

   肿瘤的药物治疗涵盖传统化学治疗、靶向治疗，以及近年来备受瞩目的免疫治疗。近期出现了一种新型肿瘤治疗药物——ADC药物，它被称为“魔法子弹”。
    ADC药物，即抗体偶联药物或抗体药物偶联物，是由单克隆抗体、细胞毒性药物，以及连接二者的连接子所组成的新型药物。ADC药物借助单克隆抗体特异性靶向表达的特定抗原肿瘤细胞，将细胞毒性药物精准导入肿瘤细胞后起到杀伤作用，故而被称为“魔法子弹”。实际上，“魔法子弹”的设想最初是由德国科学家于1913年提出的，旨在有选择性向目标细胞输送毒性药物，同时避免伤害人体正常细胞。随着科学技术的发展，上世纪80年代，生物学家重拾“魔法子弹”理念，提出“抗癌精准导弹”理论，最终研制出ADC药物。
作用机制
    ADC药物发挥抗肿瘤作用，历经“结合-内吞-释药-入核-凋亡”5个过程。
    ADC药物利用单克隆抗体识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，经细胞内吞作用进入肿瘤细胞，形成小囊泡。在囊泡内部，ADC药物的连接子被切除，释放出负载细胞毒性药物，而后游离的细胞毒性药物进入肿瘤细胞核发挥细胞毒性作用，致使肿瘤细胞凋亡，进而杀死肿瘤细胞。
    此外，ADC药物还能利用细胞毒性药物的“旁观者效应”杀死低表达靶抗原或不表达靶抗原的邻近肿瘤细胞。由此可见，ADC药物发挥抗肿瘤作用的关键成分仍然是细胞毒性药物，只不过ADC药物被单克隆抗体携带进入人体后，在血液循环中保持稳定，并不会游离释放杀伤人体组织器官，只有进入肿瘤细胞内部后才会从单克隆抗体上切割下来，发挥杀死肿瘤细胞的作用。因此，ADC药物可以被理解为定向释放、精准杀灭的生物武器，也就是前面提到的“魔法子弹”。
临床应用
    由于ADC药物具有确切的临床疗效和良好的安全性，目前全球已经批准15个ADC药物用于不同肿瘤的治疗。
    我国已获批7个ADC药物，包括靶向HER-2的德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗，靶向TROP-2的戈沙托珠单抗，靶向CD22的奥加伊妥珠单抗，靶向CD30的维布妥昔单抗，靶向CD79的泊洛妥珠单抗，这些ADC药物显著改变了相应肿瘤的治疗格局和临床预后。
主要区别
    传统的化疗药物和靶向药物虽然在肿瘤治疗中被广泛应用，且发挥着重要作用，但是都存在一定局限性。
    化疗药物通过细胞毒性作用杀死肿瘤细胞，对肿瘤杀伤作用较强，但是化疗药物往往缺乏选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体正常细胞造成伤害，从而产生严重的毒副作用；靶向药物特异性作用于表达特定抗原的肿瘤细胞，但这些抗原对肿瘤细胞的存活并非是唯一决定性作用，因此靶向药物对肿瘤细胞的杀伤作用有限，并且随着靶向药物的长期应用，靶蛋白或靶基因可能发生改变，导致靶向药物出现耐药情况。总之，化疗药物虽然能高效杀死肿瘤细胞，但是缺乏特异性，会产生毒副作用；靶向药物虽能特异性杀死肿瘤细胞，但是缺乏高效性，作用有限。
    ADC药物集化疗药物的高效性与靶向药物的特异性于一身，使细胞毒性药物更加高效、更有特异性到达肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞精准杀灭，同时显著降低对正常细胞的损害。因此，ADC药物可被视为靶向细胞毒性药物。
注意事项
    为指导临床合理使用新型抗肿瘤药物，提高肿瘤治疗的合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，我国自2018年起连续颁发《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》。ADC药物作为一种新型的抗肿瘤药物，其临床应用也必须严格按照该指导原则进行。因此，临床使用ADC药物需要严格遵循六大基本原则：
    病理组织学确诊后方可使用：只有经病理诊断为恶性肿瘤，才能够使用抗肿瘤ADC药物。单纯依靠患者的临床症状、体征和影像学结果考虑为恶性肿瘤的，没有使用抗肿瘤ADC药物的依据。
    靶点检测后方可使用：ADC药物作为靶向细胞毒性药物，有明确的靶点，如德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗均靶向HER-2。这些药物的应用，必须检测HER-2靶点。
    严格遵循适应证用药：抗肿瘤药物的药品说明书是其临床应用的法定依据，其中规定的适应证经过国家药品监督管理部门批准。抗肿瘤ADC药物的临床应用必须遵循药品说明书，不可随意超适应证使用。比如，德曲妥珠单抗在我国药品说明书中的适应证有HER-2阳性乳腺癌、HER-2低表达乳腺癌和HER-2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌这3个适应证，临床应按照这些适应证使用德曲妥珠单抗。
    在特殊情况下的药物合理使用：在尚无更好的治疗手段情况下，对于药品说明书中未明确但有循证医学证据的药品用法需要进行严格管理，按照医疗机构相应的管理制度、技术规范进行超药品说明书用药。特殊情况下抗肿瘤ADC药物的使用仅限三级医院高级职称的医师，且需要充分遵循患者的知情同意原则，并做好用药监测和跟踪观察。
    合理选择适宜的抗肿瘤药物：肿瘤治疗应遵循安全、有效、经济的原则，在保障医疗质量和安全的前提下，尽可能减轻患者的经济负担。在抗肿瘤ADC药物的临床应用中，应充分考虑药物的成本和效果，优先选择有药物经济学评价优势证据的ADC药物。
    重视药物相关性不良反应：虽然ADC药物不良反应发生的概率和严重程度相较于传统化疗药物均较低，但是ADC药物的不良反应在临床上不容忽视，应做好全程监测与管理，尽量减少药品不良反应，或减轻药品不良反应对患者造成的伤害。总之，ADC药物作为一种高效低毒性的新型抗肿瘤药物，在临床上要科学、规范、合理使用，以追求治疗作用最大化、毒性副作用最小化，从而保障患者的最大获益。
    （作者供职于郑州大学第一附属医院药学部临床药学科）