国际著名期刊lancet的子刊eclinicalmedicine于2021年10月29日在线发表了由天津肿瘤医院消化内科巴一教授团队完成的TJMUCH-GI-001研究。该研究首次证实了单唾液神经节苷脂（申捷^®）可有效治疗奥沙利铂所致慢性神经毒性（OIPN）。

      TJMUCH-GI-001研究的摘要此前曾于2018年和2019年由本文第一作者周礼鲲医师两次前往ASCO进行展示。奥沙利铂是一种广泛应用的化疗药物。慢性OIPN作为奥沙利铂的主要剂量限制性毒性不仅减少了化疗药物的剂量还降低了患者生活质量，而世界范围内在慢性OIPN的预防和治疗方面均未发现有效的药物，因此该结果一经报道就引发国内外的广泛关注。本次该研究以全文发表使我们得以更全面的解读该结果。

奥沙利铂是第三代铂类，被广泛应用于消化道肿瘤的新辅助化疗、术后辅助以及晚期治疗。慢性OPIN是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性，大约有50-70%的奥沙利铂使用者会发生2度及以上慢性OIPN（通常发生在累积剂量≥ 540 mg/m²的患者中）。和其他化疗药物所致神经毒性不一样的是，奥沙利铂导致的慢性OIPN在化疗停用的前三个月内很可能会逐渐加重，而且可能持续数年（研究报道最长可到11年）。自奥沙利铂被应用于临床30多年以来，国内外科学家和临床医生开展了大量的研究来预防和治疗慢性OIPN，但目前只发现度洛西汀可治疗停用化疗后的化疗(紫杉醇和奥沙利铂)所致神经疼痛。度洛西汀作为一种精神科用药，副作用相对较大。有研究发现在计划12周的度洛西汀使用中，23%的患者在前3周内因为不良反应停止了用药，而且度洛西汀作为细胞色素P450酶的抑制剂和其他药物联用存在一定的风险。

TJMUCH-GI-001研究采用了1:1随机、双盲、安慰剂对照的设计。该研究首先根据奥沙利铂的作用特点，对国际上广泛运用的CIPN20神经毒性评估量表进行了修改，并证明修改后的MCIPN量表和CTCAE 评估的神经毒性具有相关性，同时MCIPN量表评分和患者生存质量存在较强的负相关，证明MCIPN可用于慢性OIPN评估。主要研究终点为神经毒性应答者（定义为MCIPN分数较基线改善至少30%，且维持到研究结束），同时该研究还统计了高应答者在两组中所占的人数（定义为MCIPN分数较基线改善至少50%，且维持到研究结束）。另外，研究者采用了视觉模拟评分（VAS）让患者自己对治疗效果进行总体评估。VAS应答者定义为VAS评分改善超过30%，且维持到研究结束。双应答者定义为MCIPN和VAS评分改善均超过30%，且维持到研究结束。如果MCIPN或VAS出现30%的恶化，则定义为慢性OIPN进展。该研究纳入奥沙利铂化疗中或者奥沙利铂化疗后持续麻木患者，定义为患者每天感到麻木（持续至少超过1周），其中停用奥沙利铂的患者应距离末次奥沙利铂使用不超过4周。该研究排除了合并糖尿病所致神经麻木的患者。

研究药物的使用方面：对合用奥沙利铂的患者，GM1/安慰剂随化疗开始联用七天为一个疗程（双周化疗方案采用40mg/天，三周化疗方案采用60mg/天，最多使用126次）。第一剂研究药物需要在奥沙利铂化疗当天先于奥沙利铂输注。所有患者从第二疗程开始，在每个疗程治疗前均进行疗效评估，评估为慢性OIPN进展则出组。若停用奥沙利铂时慢性OIPN未见进展，则进入GM1/安慰剂维持治疗。

对停用奥沙利铂的患者，首先给予14天研究药物（定义为一个疗程，剂量同奥沙利铂合用者，根据之前采用的奥沙利铂治疗方案决定研究药物的用量），第一个疗程后若出现慢性OIPN进展则予以出组，对慢性OIPN未好转者，继续使用一个疗程研究药物。若患者第二次评估仍未见好转，则予以出组。应答者继续每天使用研究药物，每2周评估1次，直至慢性OIPN进展。

该研究自2015年到2017年，一共纳入了145例患者，其中GM1组73例，安慰剂组72例。两组基线除GM1组MCIPN评分更高（表示慢性OIPN更重）外，其他情况均无差异，绝大多数患者（治疗组90%，对照组83%）同时使用了奥沙利铂和研究药物。

研究结果显示：GM1和安慰剂组平均治疗疗程分为2.2 和1.8（P > .1）。结果如表1所示：GM1组在慢性OIPN治疗上优于安慰剂组（MCIPN应答者：53% vs. 14%, P <0.0001；VAS应答者：49% vs 22%, P =0.001；双应答者：41% vs. 7%, P < 0.0001；高应答者：32% vs. 13%, P = 0.004）。

表1. GM1治疗慢性OIPN的疗效

神经毒性应答者：MCIPN分数较基线改善至少30%，且维持到研究结束；高应答者定义为MCIPN分数较基线改善至少50%，且维持到研究结束； VASVAS应答者定义为VAS评分改善超过30%，且维持到研究结束；双应答者定义为MCIPN和VAS评分改善均超过30%，且维持到研究结束。

对奥沙利铂合用者进行的分析也提示GM1组优于安慰剂组，结果如表2所示：MCIPN应答者：52% vs. 12%, P < 0.0001；VAS应答者：45% vs 22%, P = 0.008；双应答者：38% vs. 7%, P = 0.0007；高应答者：32% vs. 10%, P =0.008。

表2. GM1在合用奥沙利铂患者中治疗慢性OIPN的疗效

值得一提的是，奥沙利铂合用者在第一次疗效评估即显示GM1优于安慰剂（MCIPN应答者48% vs.12%, P = 0.0002）（图1）。

图1. GM1组和安慰剂组随累计治疗周期在应答者上比较

 P <0.0001

另外，在治疗中对照组中有50%的奥沙利铂合用者出现了慢性OIPN进展（30/60），而GM1组只有27%的患者出现慢性OIPN进展（18/66）（P =0.009）。在中位随访16.6个月后，发现两组在无进展生存（PFS），无疾病生存（DFS）和总生存（OS）上并无差异。安全性方面，未见GM1相关的毒副反应。输液不方便是大多数患者决定停用研究药物的原因。

研究证实，TJMUCH-GI-001研究证实了GM1可迅速缓解奥沙利铂所致慢性OIPN。该研究受到天津肿瘤医院临床研究发展基金资助（基金号：No.C1706）。

周礼鲲，男，主治医师。2000年-2005年于四川大学华西医学中心临床专业系就读，2005至2008年就读于北京协和医学院北京协和医院内科学系，2008-2017于天津肿瘤医院消化内科工作，发表多篇SCI论文。研究领域：消化道肿瘤，病毒，植物小microRNA。