PCA在癌痛治疗中的应用
□谢广伦

   自控镇痛技术（PCA）是20世纪70年代初问世的一种镇痛技术，1976年英国佳士比公司生产出第一台自控镇痛泵。随着计算机技术发展并应用于医学，20世纪90年代，PCA开始在临床上广泛应用，并在癌痛患者镇痛治疗中占据重要地位。PCA是由医务人员根据患者疼痛程度和身体情况，预先设置镇痛药物的剂量，再交由患者“自我管理”的一种疼痛控制技术。PCA作为传统口服药物镇痛的一种重要补充方式，是控制癌痛的有效治疗手段之一。
    伴有疼痛的患者占所有肿瘤患者的50％以上，晚期肿瘤患者中70%~90％存在癌痛，其中1/3是中度到重度的疼痛。
    自从世界卫生组织（WHO）提出癌痛三阶梯镇痛原则以来，无数癌痛患者从中受益。如果能够熟练应用世界卫生组织三阶梯镇痛原则，那么80%~90％肿瘤患者的癌痛能得到有效控制。其主要内容包括：首选口服给药、按时给药、按阶梯给药、个体化给药，同时注意用药的细节。虽然口服药物治疗一直作为癌痛治疗的首选方式，但是对于不能口服（如食管癌）、胃肠道功能障碍导致药物吸收不佳（如胃癌、结直肠癌等）、暴发痛频繁以及伴有严重恶心呕吐（如合用某些化疗药物或对阿片类药物比较敏感）的患者来说，采用非口服给药方式应该是更为合适的选择，比如PCA。
    与传统的口服、皮下或肌内注射镇痛药相比，PCA因其个体化给药方式，有明显的优点：1.不经胃肠道吸收，减少了口服阿片类药物的首过效应；快速和简单地进行剂量滴定，可迅速控制暴发痛；个体化定制给药方案，可满足不同类型疼痛患者的镇痛所需。2.在镇痛治疗期间，镇痛药物的血药峰浓度较低，血药浓度波动小，呼吸抑制发生率低，可大大减少镇痛治疗时过度镇静的不良反应。3.可提高患者及其家属对治疗的满意度，减少医务人员的工作负担。

自控镇痛泵工作参数的设定

   一、药物的浓度
    在配制镇痛溶液时，一般以一种药物的剂量作为设置标准。设置浓度时需要综合考虑每日药物剂量及液体总剂量，避免引起通路的阻塞，但也要考虑液体负荷过大或者浓度过低导致的应用时间过短等问题。
    二、负荷剂量
    这是指PCA开始时首次用药剂量。目的是让药物在患者体内迅速达到镇痛所需的最低有效血药浓度，快速消除患者疼痛。
    三、持续给药或背景剂量
    这是指单位时间内持续输注的药物剂量，目的是维持稳定的血药浓度，减少追加剂量。
    四、PCA剂量或追加剂量/自控剂量
    这是指患者感知疼痛未消除或者出现暴发痛时，按压自控按键单次追加的药物剂量。对不同患者的个体差异或存在暴发痛时具有重要作用。
    五、锁定时间
    即两次有效用药的间隔时间。设定锁定时间，目的是防止在前一次所用药物完全起效之前重复用药而造成药物过量中毒。锁定时间的长短应根据所用药物的性质和应用途径而定，而且与不同途径不同药物经过外周组织作用于器官达到临床最佳止痛效果的时间有关。

PCA的分类

   PCA按临床用药方案不同在癌痛治疗领域主要分为静脉PCA、皮下PCA、鞘内PCA及硬膜外PCA。
    一、静脉PCA或皮下PCA
    静脉自控镇痛（PCIA）利用自控镇痛装置经静脉途径用药，操作简便，起效较快，创伤小，安全性较高，效果确切，是临床应用最为广泛的途径。经皮患者自控镇痛（PCSA）是利用PCA装置经皮下给药镇痛。其优点是不受血管条件的限制，可选择的皮下穿刺部位多。与PCIA相比，PCSA的镇痛效果和不良反应相似，但药物起效时间较长，作用时间峰值通常需要30分钟左右，而PCIA一般为5分钟~15分钟。
    适应证
    1.癌痛患者阿片类药物的剂量滴定：在临床中，对于首次使用阿片类药物或者既往使用阿片类药物效果不佳需要重新滴定的患者，可应用PCA进行阿片类药物滴定（血药浓度稳定，可迅速达到满意镇痛效果，及快速控制暴发痛）。2.频繁暴发痛的控制：某些晚期癌痛患者，暴发痛次数较多，或者疼痛为事件痛，即某种特定动作如排便后、特定体位如某些骨转移患者无法保持平躺或者活动后疼痛，PCA可快速有效地控制此种暴发痛，且用药量小。3.吞咽困难、进食困难或胃肠道功能障碍，及肿瘤治疗导致的恶心呕吐等，PCA不经胃肠道吸收，避免了口服药物的首过效应，吸收效率更高。4.临终患者的持续镇痛治疗。
    禁忌证
    不愿意接受PCA治疗的患者、年龄过大或者缺乏沟通能力者、精神异常者、活动受限无法控制按钮者为相对禁忌证，必要时可由家属或医务人员代为操作。既往有阿片类药物过敏史、严重的血容量不足、低氧血症、严重的呼吸道梗阻、严重的凝血功能紊乱、菌血症等患者也应谨慎使用。
    药物选择
    镇痛泵内镇痛药物的选择是保证效果的基础。镇痛泵内镇痛药物种类、浓度、给药剂量可根据患者情况随时进行个体化调整。临床上一般推荐起效迅速、作用强度较高的强阿片类药物作为PCA镇痛药物，如吗啡、氢吗啡酮、舒芬太尼、芬太尼等。不推荐μ受体部分激动剂（如丁丙诺啡）、激动-拮抗剂（布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛纳尔布啡）以及哌替啶等药物，原因是其镇痛强度较低，或者药物本身及代谢性产物不良反应较多。2012年欧洲姑息治疗协会指南推荐氢吗啡酮等同于吗啡，可作为第三阶梯首选用于中重度癌痛患者的阿片类镇痛药物。有研究认为，氢吗啡酮、舒芬太尼、羟考酮在癌痛镇痛效果和不良反应上无显著差异，而舒芬太尼由于镇痛强度高，起效更快，更推荐用于暴发痛频繁患者。
    二、鞘内PCA和硬膜外PCA
    鞘内PCA是将鞘内镇痛输注系统（IDDS）植入蛛网膜下腔，通过IDDS系统将药物输注到椎管内，作用于脊髓相应位点，阻断疼痛信号通过脊髓向大脑传递的路径，使疼痛信号无法到达大脑皮层，从而达到控制疼痛的目的。因其具有镇痛效果确切、不良反应相对较少的特点，在癌痛治疗上得到越来越广泛的应用。阿片类药物在鞘内应用可直接与大脑及脊髓的阿片受体结合，通过阻止阿片受体与P物质结合而阻断伤害性信号的传导作用，达到高效镇痛的效果。因为直接与阿片受体结合，阿片类药物用药量较少（理论上仅口服吗啡1/300的剂量即可达到相同镇痛效果），所以不良反应的发生也相应大大减少。常用的IDDS装置分为全植入式鞘内药物输注系统和半植入式鞘内药物输注系统。半植入式系统创伤较小，药物储存量大，费用较全植入式低。但是，因感染风险较高，植入后管理难度较大，患者舒适度稍差，故半植入式系统更适合预计生存期较短、经济条件较差的癌痛患者和难治性非癌痛患者的短期治疗。全植入式系统的优点包括患者感染风险相对较低、舒适度高、植入后管理便捷，但是，因局部创伤相对较大，药物储存量较小，联合用药受限，费用较高，故更适合预计生存期>6个月的难治性癌痛患者。
    硬膜外PCA是利用自控镇痛装置将药物作用于硬膜外腔，药物作用持续时间长，且作用范围有限，对全身影响较小。由于其作用机制于鞘内PCA类似，应用药物种类也类似，但药物用量更大，不良反应也更高，因此在癌痛患者镇痛时逐渐被鞘内PCA取代，仅在不适合鞘内镇痛的癌痛患者中应用或在术后镇痛时应用。
    适应证及应用时机
    IDDS植入的最佳适应证是经过全身阿片类药物治疗无效，或药物剂量有效但剂量极大的难治性癌痛患者，以及对阿片类药物不良反应不能耐受的癌痛患者。以往的观点认为最好在预计生存期>3个月时应用，现在的观点则越来越倾向于只要能提高患者生存质量，即使患者预计生存期<1个月，也可应用。有研究表明，与综合药物治疗相比，鞘内PCA可持续缓解晚期难治性肿瘤患者的癌痛，降低药物相关毒性，并带来更好的生存获益趋势。因此，对于有适应证的癌痛患者，应该尽早考虑IDDS植入治疗。
    禁忌证
    不能或不愿意应用此种镇痛方式，心理状态不稳定，脑及椎管内占位病变、严重全身或局部感染、脓毒血症、凝血功能障碍等。对中枢性或阻塞性睡眠呼吸暂停、高龄、肺部及心脏疾病患者，应注意发生呼吸抑制的风险。
    药物选择
    几乎所有阿片类药物均可在鞘内发挥良好镇痛作用，吗啡、氢吗啡酮、舒芬太尼、芬太尼等药物均可应用于鞘内镇痛。但如何根据患者的具体情况选用最佳鞘内药物，目前仍在进一步探讨中。当单一药物疗效不佳时，则可考虑多种药物的联合应用。2016年召开的多学科镇痛专家共识会议对于癌症患者疼痛范围弥散的伤害性或神经病理性疼痛的一线用药，一般首选吗啡、齐考诺肽、氢吗啡酮、吗啡+布比卡因或氢吗啡酮+布比卡因，二线用药为氢吗啡酮+可乐定或吗啡+可乐定；而对于疼痛范围较为局限的伤害性或神经病理性疼痛，其一线用药为吗啡、齐考诺肽、芬太尼、吗啡+布比卡因或芬太尼+布比卡因，二线用药为氢吗啡酮、氢吗啡酮+可乐定、芬太尼+可乐定或吗啡+可乐定。2017年，《中国难治性癌痛专家共识》推荐，对于癌痛患者鞘内用药，吗啡或氢吗啡酮作为一线选择，而二线选择为吗啡或氢吗啡酮+布比卡因／罗哌卡因。对于效果不佳或者不良反应明显的患者，以上指南均建议选择三线、四线、五线药物，包括舒芬太尼、右美托咪啶等药物单独或联合应用。
    氢吗啡酮是高选择性μ受体激动剂，脂溶性为吗啡的10倍，镇痛强度是吗啡的5倍~10倍。一项对于鞘内镇痛一线药物吗啡和氢吗啡酮的研究，纳入了来自中国的12个疼痛管理中心、233名难治性癌痛患者。研究结果表明，氢吗啡酮鞘内治疗难治性癌痛的疗效与吗啡相似。在治疗过程中，吗啡的剂量倾向于增加，而氢吗啡酮的剂量逐渐减少，并且氢吗啡酮在控制暴发痛方面优于吗啡，且应用氢吗啡酮组患者便秘的发生率更低。因此，在进行鞘内镇痛时，氢吗啡酮有可能是更好的选择，但需要更多证据支持。
    早期进行疼痛控制不仅有利于提高肿瘤患者的生活质量，还有利于肿瘤治疗，从而延长患者生存时间。因此，对于难治性癌痛的患者，一旦有鞘内镇痛的适应证，应该及早应用。

总结及展望

   吗啡、氢吗啡酮及舒芬太尼等阿片类药物均可用于皮下及静脉PCA，舒芬太尼用于暴发痛频繁的患者可能更具有优势。鞘内镇痛具有止痛效果更好、不良反应更少的优点，吗啡和氢吗啡酮一般为首选药物。当单一药物疗效不佳时，则可考虑多种药物的联合应用。对于有适应证的患者，越早应用，生存质量越高，生存时间也越长。
    综上所述，一旦有鞘内镇痛的适应证，就应该及早应用皮下及静脉PCA。
    PCA特别是鞘内PCA还有待进一步研究、发掘及改进，如寻找可安全有效应用于镇痛泵中的新型镇痛药物，如何根据患者个体化差异进行不同药物的合理搭配以提高镇痛效果、减轻药物不良反应，癌痛患者居家治疗的管理，远程联网实时监测并调控患者的镇痛方案以实现更好的个体化镇痛等。
    我相信，随着研究的进展，PCA在临床中的应用会得到进一步拓展，造福更多的癌痛患者。
    （作者供职于河南省肿瘤医院）