帕金森病的治疗进展
□杜敢琴

帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病。在中国，目前帕金森病患者高达200万人左右，预计每年新增患者10万人。帕金森病的病理变化以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成为主要特征，造成纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变。
    帕金森病的患病率随年龄增长而增加，衰老被认为是主要因素，但是近年有低龄化趋势。帕金森病的病因仍不清楚，其中大约10%的帕金森病患者有家族史，杀虫剂、除草剂、长期接触重金属也可能是帕金森病的发病原因。

帕金森病以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍为主要特征，治疗仍然坚持经典的“剂量滴定”和“尽可能以小剂量达到满意临床效果”用药原则，即以有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量为目标。需要注意的是，进行抗帕金森病药物治疗时，特别是使用复方左旋多巴制剂及多巴胺受体激动剂（DAs）时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征，即突然停用抗帕金森病药物引起肌强直、高热、肌酶增高、意识障碍伴自主神经功能障碍等。
    对帕金森病也强调综合治疗，采取药物结合手术、运动与康复、心理干预等治疗手段，强调治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益目的。临床实践中无论采取何种治疗方案，均应以患者为中心，根据其临床特征、工作需求、经济能力等，从主要运动症状或影响生活质量的主要方面入手，全面、全程、综合管理患者，以期达到长期有效改善患者生活质量，甚至延缓疾病进展的目的。
    一些经典药物，虽然国外指南没有推荐，但是基于患者需求和我国实际情况，依然可能是我们治疗过程中针对某些患者的首选，如抗胆碱能药的苯海索，主要适用于有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。对60岁以下的患者，需要告知长期应用可能会导致认知功能下降，所以要定期筛查认知功能，一旦发现认知功能下降则应停用；对60岁以上的患者尽可能不用或少用，若必须应用，则应控制剂量。

2014年，医学界提出对帕金森病要早期诊断、早期治疗。一旦早期诊断，应尽早开始治疗，争取掌握疾病的“修饰”时机。
    2020年新版帕金森病治疗指南建议，早期并不建议刻意推迟使用左旋多巴，特别对于晚发型帕金森病患者或者运动功能改善需求高的较年轻患者，复方左旋多巴可以作为首选，剂量使用以“维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量”为宜。
    这一理念的更新，未来有助于减少部分患者治疗不足的问题。
    帕金森病的早期治疗以疾病“修饰”治疗和症状治疗为主，疾病“修饰”治疗的目的是既能延缓疾病的进展，又能改善患者的症状。可能有疾病“修饰”作用的药物主要包括单胺氧化酶B型抑制剂（MAO BI）中的雷沙吉兰和司来吉兰，及多巴胺受体激动剂中的罗匹尼罗。
    2020年中国帕金森病治疗指南（第四版）建议，晚发型帕金森病患者，或伴智能减退的早发型（起病年龄＜65岁）患者，一般首选复方左旋多巴治疗。
    随着症状加重、疗效减退时，对患者可添加DAs、MAO BI或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI）。

对帕金森病患者提倡早期诊断、早期治疗，药物治疗仍为首选。
    药物治疗应坚持“剂量滴定”以避免产生药物急性不良反应，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则。因此，用药以达到有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量为目标。
    药物治疗是帕金森病全程干预管理中的首选方法和主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗基础上的补充手段，运动疗法、心理疏导及照料护理等是提高患者生命质量的重要手段。中医或针灸等作为辅助手段对改善运动及非运动症状也可起到一定的作用。近期也强调综合治疗，应用药物结合手术、运动与康复、心理干预等，强调治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益的目的。如冻结步态是帕金森病患者摔跤的最常见原因，易在变换体位（如起身、开步和转身）时发生，目前尚缺乏有效的治疗措施，但是适应性运动康复、暗示治疗，如步态和平衡训练、主动调整身体重心、踏步走、大步走、视觉提示（地面线条，规则图案或激光束）、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能使患者获益。
    特别值得一提的是，进行抗帕金森病药物治疗时，特别是使用复方左旋多巴制剂及多巴胺受体激动剂时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征，即突然停用抗帕金森病药物引起肌强直、高热、肌酶增高、意识障碍伴自主神经功能障碍等临床症状。

帕金森病的非运动症状可导致患者生活质量降低，甚至加重帕金森病患者的运动症状和功能残疾。帕金森病的非运动症状包括睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等。
    我国对非运动症状治疗的重视程度逐年提高。失眠和睡眠片段化是最常见的睡眠障碍，要先排除可能影响患者夜间睡眠的抗帕金森病药物，如司来吉兰和金刚烷胺都可能导致失眠。
    要先纠正服药时间。司来吉兰需要在早上、中午服用，金刚烷胺需要在下午4时前服用，若无改善，则需减量甚至停药。白天过度嗜睡（EDS）也是帕金森病患者的常见症状，如果患者在每次服药后出现嗜睡，提示药物过量，适当减小剂量有助于改善EDS。
    抑郁是帕金森病患者常见的症状，患者多表现情绪低落、主动性减少等。
    要关注帕金森病患者的情绪因素。在帕金森病患者复诊时，医生要注意关注患者的情绪问题，建议患者每3个月~6个月进行量表自评或专业评定，以便早发现、早干预。

近年，我国在治疗帕金森病相关药物的国际引进及国内药品仿制和研发方面，有了巨大进步，包括多巴胺受体激动剂、普拉克索缓释剂、罗匹尼罗普通片、罗匹尼罗缓释片、罗替高汀贴片以及单胺氧化酶B抑制剂（MAOBI）中的雷沙吉兰均已上市。其他药物如新型左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊（Rytary）、MAOBI和双通道阻滞剂沙芬酰胺和唑尼沙胺、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、奥匹卡朋（opicapone），以及针对新作用靶点的腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱等都为临床医师提供了有效武器。更多药物，更多选择，临床医师在选择用药时需要综合考虑患者的生活或工作诉求等，进行“专科医师+社区医师”的全程管理。
    随着帕金森病的进展，药物疗效明显减退，或并发严重的症状波动或异动症，可以考虑手术治疗。手术方法主要有神经核毁损术和深部脑电刺激（deep brain stimulation，DBS），DBS因其相对无创、安全和可调控性而成为目前的主要手术选择。DBS是在脑内核团或特定脑区植入刺激电极，通过脉冲电刺激调控相关核团或脑区的功能，达到改善症状的目的。手术时机原则上是病程≥5年，但是以震颤为主的帕金森病患者，经规范的药物治疗，震颤改善不理想甚至震颤严重，影响患者生活质量，经过评估后可放宽至3年。手术患者年龄通常＜75岁，若患者身体状态良好，可以适当放宽年龄限制。但是病程短的年轻患者可能较年长且病程长的患者术后改善更为显著。
    新技术虽然可以明显改善帕金森病患者的肢体震颤和肌强直，但并不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量，同时需对患者进行优化程控，适时调整刺激参数。
    总之，早发现、早诊断，并进行专科化规范治疗的帕金森病患者，可保持长期生活自理，享受较高的生活质量，可以实现与正常人一样的期望寿命。(作者供职于河南科技大学第一附属医院)