□张润方

   病例
    2023年3月，来自河南商丘的朱女士因“右颈部肿物”来到河南省肿瘤医院甲状腺头颈外科就诊。科主任秦建武接诊了她。
    经过查体，秦建武高度怀疑朱女士为分化差的甲状腺癌，而这种癌几乎没有临床R0切除（完整切除）的手术机会。
    秦建武安排朱女士进行甲状腺肿瘤粗针穿刺。病理学检查结果显示：分化差的甲状腺癌，未分化癌可能性大。同时，CT检查结果显示：双侧甲状腺多发肿瘤，右侧肿瘤巨大，明显压迫气管并移位，肿瘤侵犯喉、咽周围肌肉并部分包绕食管。
    分析
    与常见的分化型甲状腺癌不同，甲状腺未分化癌是一种发病率低但恶性程度极高的甲状腺癌类型。甲状腺未分化癌侵袭性强、转移率高，许多患者在就诊时已处于晚期。对于甲状腺未分化癌，虽然既往会采取手术联合放疗、化疗的综合治疗方法，但是因为在发现初期肿瘤便侵犯严重、转移广泛，手术很难做到临床R0切除，即便术后进行放疗、化疗，患者的临床获益也非常有限。相关资料显示，甲状腺未分化癌的平均生存期为2个月~6个月，6个月致死率为68.4%，12个月致死率为80.7%。
    “根据目前的检查结果，按照传统的方法治疗，患者没有手术机会。患者可以尝试做基因检测。如果基因检测结果提示有特异的靶基因突变，就可以用基因药物进行治疗；如果没有特异的靶基因突变，患者的自然生存时间为半年左右。”秦建武对患者家属说。
    3天后，基因检测报告出来了，显示BRAF基因（一种原癌基因）V600E位点（是BRAF基因上最容易发生癌变的一个位点）突变。这样的话，朱女士就有机会用针对BRAF基因突变的特异性靶点药物“曲美替尼+达拉非尼”进行治疗。近两年，秦建武团队已经对多个伴有BRAF基因突变的甲状腺未分化癌患者运用此方案进行治疗。这些患者的病情均明显缓解。
    不幸的是，基因检测报告显示TERT基因（端粒酶逆转录酶基因）突变。相关资料表明，即使是预后很好的甲状腺乳头状癌，一旦出现BRAF基因和TERT基因双突变，术后复发率明显升高，患者的远期生存率大大降低。
    综合所有检查结果，秦建武团队再次对朱女士的病情进行充分评估，认为朱女士目前处于疾病进展期，肿瘤生长速度快，且与周围重要结构（颈部血管、气管、食管、喉返神经等）关系紧密，手术不能达到临床R0切除。近年来，对BRAF基因突变的甲状腺未分化癌患者，秦建武团队运用“曲美替尼+达拉非尼”的特异性靶向治疗方法，发现许多患者的肿瘤明显缩小，并在一定程度上延缓肿瘤的进展，但是截至目前，尚没有患者重获可以临床R0切除的机会。秦建武团队发现，部分甲状腺未分化癌患者接受这种治疗后一年左右会出现耐药现象，肿瘤继续快速生长；部分患者会因为高额的医药费难以维持治疗，一旦停止服用药物，肿瘤便会在短期内（2周~4周）出现报复性进展。
    朱女士出现双基因突变，预后会更差，即便使用针对BRAF基因突变的靶向药物治疗，前景也不乐观。
    朱女士的家人说要不惜一切代价救治她。秦建武经过慎重考虑，认为制订整体治疗方案和找到最恰当的手术时机是朱女士获得最佳治疗效果及预后的关键。在多学科会诊中，专家们对朱女士的病情及治疗方案的可行性进行了充分讨论，认为可以先进行靶向药物治疗，定期通过影像学检查评估朱女士的治疗效果，必要时可以尝试进行新辅助诱导治疗〔“曲美替尼+达拉非尼”+PD-1/PD-L1单抗（均为免疫治疗药物）〕，争取选择合适的时机进行一期手术治疗，力争一次手术达到临床R0切除的目的。
    治疗
    在之后的3个月里，朱女士接受了“曲美替尼+达拉非尼”的联合靶向药物治疗，肿瘤及颈部淋巴结明显缩小，颈部不适症状明显改善，但CT（计算机层析成像）检查结果显示肿瘤与气管、喉、血管鞘等重要结构的关系仍然密切，不具备临床R0切除的条件。在第二次多学科会诊中，专家们决定采用先前制订的新辅助诱导治疗方案，为朱女士争取最大的手术机会。庆幸的是，经过3个月的新辅助诱导治疗，朱女士喉旁的肿瘤完全退缩，受压的气管也基本回归正中位置，并且肿瘤与颈动脉之间出现可以外科分离的间隙，已经完全具备外科手术条件。经过充分的术前准备，秦建武团队对朱女士进行了甲状腺未分化癌根治加颈部淋巴结清扫术。术中，他们发现肿瘤完全退缩，与周围组织没有肉眼可见的粘连，原来受累的气管、食管、喉、咽、颈鞘血管等都得以完整保留。手术成功。一周后，朱女士出院，回家休息两周后将继续进行放射治疗。
    秦建武说，甲状腺未分化癌的治疗一直是甲状腺癌治疗领域的一个难题。对于朱女士，他们进行新辅助诱导治疗，收到了意想不到的效果，更重要的是为手术的临床R0切除创造了机会。这种治疗为甲状腺未分化癌患者带来了希望。
 （作者供职于河南省肿瘤医院）