□侯静雨

神经纤维瘤病（NF）是一种常染色体显性遗传疾病，主要分为3种类型：神经纤维瘤病1型（NF1）、神经纤维瘤病2型（NF2）和神经鞘瘤病（SWN）。其中，NF1是最常见的一种类型，发病率为1/3000。患者体内通常会出现多发性神经纤维瘤，这些肿瘤通常是良性的，但在某些情况下可能发展成为恶性肿瘤。
目前，NF1遗传机制的研究进展和新的治疗方法为改善患者预后带来了希望。

   基因突变与临床表型的关系
    NF1基因位于17号染色体，编码神经纤维瘤蛋白的肿瘤抑制蛋白，负责调节细胞增殖和分化。在NF1患者中，常见的基因突变类型包括缺失突变、点突变和插入突变等。这些突变影响神经纤维瘤蛋白功能，从而导致神经纤维瘤和其他相关症状。
    NF1的临床表现多种多样，除了皮肤上的咖啡牛奶斑和神经纤维瘤外，患者还可能出现骨骼发育异常、认知功能障碍等问题。随着患者年龄的增长，症状可能逐渐加重，同时也有恶变的风险。研究表明，5%~13%的NF1可能发生恶变，其中巨大神经纤维瘤的恶变风险更高。除此之外，患者得其他恶性肿瘤的风险比一般人高4倍~5倍。这些症状的复杂性，使得NF1的诊断和管理面临诸多挑战。
    新的治疗方法的研究进展
    靶向治疗的研究进展
    NF1的基因突变会导致神经纤维瘤蛋白功能丧失，而神经纤维瘤蛋白在RAS（肾素-血管紧张素系统）调节中起重要作用。RAS蛋白异常激活下游RAS-RAF-MEK-ERK通路（细胞信号转导的核心级联反应之一，通过磷酸化级联调控细胞增殖、分化、存活和迁移等生理过程），导致肿瘤细胞增殖。因此，使用MEK抑制剂（一类靶向抑制剂，包括妥拉美替尼等），可能具有巨大的治疗潜力。
    2023年，选择性丝裂原活化蛋白激酶1和2抑制剂司美替尼作为NF1首个靶向药物在我国上市，随后被纳入医保目录，为该病的临床治疗带来了重大突破。此后，国内多家制药企业同时开展多个创新性药物的临床试验。目前，几种MEK抑制剂（贝美替尼、米达美替尼、曲美替尼）和酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼等，正处于临床试验阶段。目前，对于药物不敏感以及对MEK抑制剂耐药的患者，仍无替代或联合治疗方案。
    基因治疗的潜力
    基因治疗作为一种新的治疗手段，近年来在治疗NF1的研究中引起了广泛关注。首先，CRISPR/Cas9基因编辑技术〔一种源自细菌天然免疫系统的基因编辑技术，能够精确识别并剪切特定DNA（脱氧核糖核酸）序列，实现基因的定向修改〕的出现，为治疗NF1提供了新的视角。CRISPR/Cas9基因编辑技术能够精准定位并修复突变基因，从而有望从根本上改善患者的病理状态。其次，在核酸治疗方面，反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（核糖核酸）和microRNA（一类广泛存在于真核生物中的内源性非编码单链小RNA分子）的典型作用机制是促进mRNA（信使RNA）降解、基因抑制和剪接调节。目前，这些技术正处于临床前研究阶段，有待为NF1患者提供更为有效的治疗方法。
    综合疗法的应用
    综合疗法不仅包括手术、靶向治疗，还包括支持性疗法，以实现对患者的全面管理。另外，对于复杂的NF1病例，需要肿瘤科、神经外科、整形外科、皮肤科、骨科、影像科、病理科等多学科专家参与诊疗。未来，应积极推进NF1患者多组学图谱的绘制，结合临床信息、基因组、转录组、蛋白组、代谢组、影像组和病理组等多组学技术，构建NF1患者多组学自然队列，从而进一步定义NF1患者的精准分子分型。
    推个体化医疗的探索
    随着NF1生物标志物研究的深入，个体化医疗可以让患者得到更精准的治疗。NF1是一种遗传性疾病，患者的基因差异导致临床表现和病程各不相同，因此个体化医疗尤为重要。液体活检技术通过血液样本分析识别疾病相关生物标志物，可为临床进行针对性治疗提供依据，有助于构建个体化医疗体系。个体化医疗还需关注患者的心理健康问题（如焦虑和抑郁），未来应将心理干预纳入治疗中，以提高患者生活质量。此外，根据患者的基因突变类型选择合适的靶向或免疫治疗策略，可提高治疗效果。
    应对策略
    虽然目前尚无完全治愈神经纤维瘤病的方法，但是通过有效的应对策略，可以减轻症状，降低恶变风险。
    早期识别与监测
    1.自检要点
    观察皮肤是否出现6处以上直径>5毫米的咖啡牛奶斑。
    注意腋窝、腹股沟区有无密集雀斑或皮下肿块。
    2.影像学检查
    MRI（磁共振成像）或超声检查可评估肿瘤的位置、大小及其与周围血管、神经的关系。
    3.基因检测
    通过基因诊断明确分型，指导进行家族遗传风险评估。
    科学管理及治疗
    1.定期随访
    NF1患者需每年进行全身检查，重点关注肿瘤的生长速度及新发病灶。若发现肿瘤快速增大、疼痛加重或压迫神经等问题，应及时就医。
    2.避开诱因
    减少电离辐射、化学毒物（如农药、油漆等）暴露，降低基因二次突变风险。
    保持健康的生活方式，避免出现肥胖、慢性炎症等可能促进肿瘤生长的因素。
    3.多学科诊疗
    对于复杂病例，需神经外科、整形外科、肿瘤科等专家联合制订治疗方案。
    4.心理支持
    长期生病，易引发焦虑。需加强心理疏导，鼓励患者参加互助组织。
    高风险人群如何做
    有家族史者：若直系亲属确诊NF，建议孕前进行遗传咨询，必要时进行产前诊断。
    已确诊患者：要避免因“良性”标签而忽视随访，需终身监测，以防恶变。
    （作者供职于河南省肿瘤医院）