PD-1抗体治疗后出现严重皮疹
不要急着用糖皮质激素
□杨勇豪

PD-1抗体引起皮肤不良反应

PD-1抗体已是肿瘤治疗的常用药物，它给很多晚期癌症病人带来了长期生存甚至治愈的希望。
    PD-1抗体治疗尽管相比传统的放疗、化疗甚至靶向治疗具有较小的副作用，但是仍有不少病人应用PD-1抗体治疗后会出现各种各样的不良反应。其中，皮肤不良反应最为常见。
    最近，据《JAMA Oncology》（国际知名肿瘤期刊）报道，应用PD-1抗体治疗后出现不良反应的肺癌病人疗效更好。也就是说，病人的不良反应越严重，生存期越长。
    出现这样的结果也很好理解，PD-1抗体治疗后出现不良反应，提示免疫系统已经被过度活化，杀伤肿瘤细胞的能力就更强。
    我们不禁要思考这样一个问题：如果病人应用PD-1抗体后出现不良反应，有意延长不良反应时间，让“子弹飞一会儿”，免疫活化时间更长一些，是不是能取得更好的抗肿瘤治疗效果呢？
    肺癌患者刘先生的抗癌历程验证了这一假想。

对患者的具体治疗过程

2018年3月，一向身体不错的刘先生受凉后出现高热、咳嗽、咯痰，用药后效果不明显，就诊于郑州某医院。经过CT检查，医生发现刘先生的左肺部有一个鸡蛋大小的肿块，穿刺进行病理检查，结果提示肺鳞癌。刘先生65岁，儿女事业有成，子孙绕膝，正是享受天伦之乐之时。面对突如其来的打击，全家人都慌了神，有点手足无措。
    让人庆幸的是，刘先生的肿瘤比较局限。他接受了肺癌根治手术，术后病理检查结果提示：Ⅲ期肺鳞癌。术后，医生给予刘先生放疗和化疗，以防病情复发。
    2018年5月到9月，虽然在治疗过程中刘先生有恶心、呕吐、脱发、乏力等不适，但他一直咬牙坚持着，他坚信“付出是值得的，未来是美好的”。
    然而，肿瘤比较顽固。2019年1月，刘先生再次出现咳嗽加重，CT检查结果提示肿瘤局部复发。刘先生和家人再次陷入了焦虑和不安中，短时间内肿瘤的复发，意味着肿瘤对放疗和化疗的抗拒，后续治疗不容乐观。抱着忐忑的心情，也怀着一丝期望，刘先生来到河南省肿瘤医院免疫治疗科，寻找新的肿瘤治疗方法。
    在对刘先生的病情充分评估后，主管医生建议刘先生尝试PD-1抗体免疫治疗。当时PD-1抗体刚进入中国，价格非常昂贵，一年的治疗费用就需要几十万元人民币。刘先生和家人商议后，再次坚定信心，决定尝试免疫治疗！
    于是，刘先生分别于2019年1月23日和2月13日接受了2次PD-1抗体治疗。刚开始的半个月，一切都好，刘先生没有任何与治疗相关的不适。治疗半个多月后，刘先生的双手及全身皮肤出现了皮疹，口腔黏膜也出现了明显糜烂，并逐步加重。主管医生分析病情后，判断这些是由PD-1抗体引起的皮肤不良反应，而且程度已达到了Ⅲ级。依据治疗指南，刘先生毫无疑问需要停止PD-1抗体的应用，且需要系统应用糖皮质激素控制不良反应。
    得知这些消息后，刘先生非常沮丧，眼看最后一丝希望也要破灭了，他很快得到了一个好消息：尽管只用了2次PD-1抗体，但是CT检查发现他的肿瘤已经开始缩小了！
    在河南省肿瘤医院免疫治疗科的例行疑难病例讨论会上，大家仔细分析了刘先生的病情，认为尽管他的皮肤黏膜不良反应已达到了Ⅲ级，按治疗指南需要给予糖皮质激素系统治疗，抑制皮肤的免疫反应，但这样毫无疑问会将已活化的抗肿瘤免疫力打压下去。通过仔细分析刘先生的不良反应情况，大家认为，可以在密切观察病情变化的情况下，推迟应用糖皮质激素，让刘先生不至于出现脏器功能损害或危及生命的严重后果。最后，刘先生选择推迟应用糖皮质激素，尽量给免疫系统更多的时间去消除肿瘤细胞。
    这样坚持了半个多月，刘先生的皮疹继续加重，融合成片，局部也有些破溃。显然，延迟全身应用激素治疗，让刘先生付出了一定代价，皮疹明显加重，生活质量也难免受到一些影响，但最后看来，这些付出都是值得的，因为再次进行CT检查时，结果提示他的肿瘤已接近完全消失。
    肿瘤已接近完全消失，但是刘先生的皮疹还在加重。综合考虑后，主管医生让刘先生静脉应用甲强龙80毫克/天，逐步减量。皮疹很快得到了控制，刘先生高高兴兴地出院了。
    刘先生非常幸运，从2019年1月到现在已经快2年了，仅仅进行了2次PD-1抗体治疗，上个月进行全面CT检查，结果提示：肿瘤仍处于几乎完全消失的状态，皮疹也已完全消退。他不仅节省了一大笔治疗费用，而且现在已恢复正常的生活。

专家点评

该病人应用PD-1抗体治疗2个周期后出现Ⅲ级皮疹不良反应，但他的肿瘤此时开始缩小，说明机体的抗肿瘤免疫力已被激活。
    按照治疗指南，PD-1抗体治疗后出现Ⅲ级皮肤不良反应需要系统应用糖皮质激素；但是，从免疫学理论上分析，“当不良反应发生时，也正是免疫系统清除肿瘤细胞之时”。此时应用糖皮质激素，不可避免地会抑制机体的抗肿瘤免疫力。因此，在控制免疫不良反应和保护机体抗肿瘤免疫力之间如何取舍，需要主管医生有高超的平衡把控能力。
    在这里，我们与病人进行充分沟通后，该病人选择推迟一段时间应用激素，这使得机体的抗肿瘤免疫力作用得以最大程度发挥，也是该病人获得较好疗效的关键。
    PD-1抗体在中国的推广应用只有2年多时间，大家对其副作用认识不清，对糖皮质激素的应用缺乏经验，造成了一些不良后果。现在，虽然大家对PD-1抗体的副作用有了需要应用激素系统治疗的理念，却容易走向另一个极端，那就是一见到PD-1治疗出现了不良反应，就用超大剂量的糖皮质激素。这样是非常不合理的，激素应该是在指南的指导下进行个体化应用。
    出现严重的免疫不良反应时，要及时足量应用激素。但在不良反应可控的情况下，要尽量推迟应用或减少激素用量，这样才能最大程度地发挥PD-1抗体的抗肿瘤免疫治疗作用。（点评者为高全立主任）
 （作者供职于河南省肿瘤医院）