血友病患儿的诊断和治疗 □郭 佳 李培岭
血友病是一组X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,包括血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏症)、血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏症)。其共同特点是轻微损伤后长时间出血。严重的器官内出血、颅内出血或意外损伤均可造成死亡,而反复的关节或肌肉出血是致残的重要原因。目前,本病尚无法根治。发现出血并及时规范处理,是预防关节畸形、肌肉挛缩等并发症,降低死亡率的关键。
临床表现 出血症状的轻重程度及发病的早晚,与凝血因子的活性水平有关。多数患儿一两岁开始爬行、走路后发病,严重的可在新生儿期发病。 1.皮肤、黏膜出血。皮肤、黏膜为出血好发部位,但较少有皮肤出血点。 2.关节积血。这是最常见且具有特征性的表现,是患儿致残的主要原因;多见于膝关节,其次为踝、髋、肘、肩关节等。急性出血,常有局部红、肿、热、痛和功能障碍;反复出血,可导致关节纤维化、僵硬和畸形、骨质破坏,从而引起功能丧失。 3.深部肌肉软组织出血的发生率仅次于关节出血,多发生在外伤或过度活动后;常见于用力肌群,如腰大肌、腹膜后及臀部肌群等;表现为局部肿胀、疼痛及压迫,甚至导致远端肌肉软组织缺血、坏死。 4.危及生命的出血主要包括颅内出血,颈部、舌或咽喉部出血,胃肠道出血,以及腹腔内出血等。 出血评估 1.危重出血的识别。在可能危及生命的危重出血事件中,无论诊断是否完成,患者需要立即进行凝血因子替代治疗。(1)颅内出血是血友病患儿死亡的主要原因,临床可表现为头痛、恶心、呕吐、嗜睡、意识混乱、笨拙、虚弱或失去意识。(2)颈部/咽喉部出血可由感染、损伤、牙科注射或手术引起,是一种医疗急症,可导致气道阻塞,使患儿出现颈部肿胀、吞咽困难和呼吸困难。(3)危及生命的出血还包括消化道出血、肺出血等。急性胃肠道出血可表现为呕血、便血或黑便。肺出血则表现为咯血、口唇青紫、呼吸急促、呼吸困难。 2.急性关节出血的评估。主要表现为疼痛、肿胀、关节局部皮温增高,以及与之前相比活动受限或功能丧失(见表1)。患儿常表现为烦躁哭闹、不愿意活动肢体、姿势不自然。发现这些异常表现后,需要对患儿进行仔细检查:(1)去除患儿的衣服,检查其皮肤、关节是否有青紫和瘀斑。(2)触摸并尝试活动患儿的负重关节,如踝关节、膝关节、肘关节等,观察患儿是否有一侧关节肿大、触摸感觉更热或更饱满;大幅活动关节时,是否出现活动受限、哭闹或抵抗,以判断患儿有无疼痛、发热或肿胀。 实验室检查 1.筛查试验:血小板计数、出血时间、血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原含量。 2.确诊试验:检测血浆FⅧ、FⅨ活性;依据凝血因子活性的高低,可将血友病分为重型、中型、轻型。 3.基因诊断试验:利用分子生物学技术,发现血友病患儿基因突变位点和形式,并可于产前进行胎儿基因诊断。 诊断 男孩反复发生出血或外伤后出血不止;亲兄弟或母系家族中男性有类似出血史(无相关家族史不能排除诊断);临床表现为皮下血肿、肌肉血肿、关节积血;活化部分凝血酶原时间延长;确诊依赖于凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性测定。 治疗 本病的治疗方法主要为替代治疗,也是目前唯一有效的止血措施。治疗目标是避免关节畸形,减少出血,提高患儿的生活质量。 1.急性出血时执行PRICE原则 制动(prohibition)、休息(rest)、冰敷(ice)、压迫(compression)和抬高(elevation),是血友病患儿发生关节和肌肉出血后的辅助治疗手段,可以帮助患儿止血、缓解疼痛和减轻肿胀。具体操作方法:制动和休息时将出血肢体用枕头或吊带(绷带)抬高并置于舒适体位,限制出血关节活动;用毛巾包住冰块(冰袋)并敷于出血部位,持续15分钟,之后中止20分钟,交替进行;用弹力绷带或弹力袜包扎出血部位,并将出血部位抬高至心脏高度以上,以减缓出血。冰敷或冷敷是控制关节和肌肉出血的重要环节,及时正确地进行冰敷或冷敷可缓解疼痛和肿胀;注意冰敷时长。使用弹力绷带时应注意:如果肌肉出血怀疑有神经受损,则慎用加压法;给关节进行包扎时应使关节稍弯曲,将其固定于功能位置;不要包扎太紧;出血使用凝血因子后加压包扎一般1天~2天。 2.替代治疗 重组人凝血因子Ⅷ制品:首选应用,半衰期为8小时~12小时,需要12小时输注1次,每千克体重每输入1单位可提高凝血因子Ⅷ活性约2%。凝血因子Ⅸ的半衰期为18小时~24小时,24小时输注1次,每千克体重每输入1单位可提高凝血因子Ⅸ活性约1%。 冷沉淀:1单位冷沉淀通常由200毫升血浆制成,每袋容量为20毫升。冷沉淀中FⅧ的含量是血浆的5倍~10倍,对血友病A患儿的治疗效果优于血浆。 凝血酶原复合物:含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,可用于血友病B的治疗。 血浆:血友病A患儿需要输注新鲜血浆或冰冻新鲜血浆,按1毫升血浆含1单位凝血因子Ⅷ计算;血友病B患儿可输注储存5天内的血浆,一次输入量不宜过多,以每次每千克体重10毫升为宜。 3.药物辅助治疗 去氨加压素(1-脱氧-8-精氨酸加压素):有提高血浆内凝血因子Ⅷ活性和抗利尿作用,常用于治疗2岁以上轻型血友病A患儿,对于重型血友病A和血友病B无效。常用剂量为每千克体重0.3微克~0.4微克,溶于50毫升生理盐水中缓慢静脉注射(至少30分钟),每12小时1次,可用1天~3天。此药可激活纤溶系统,故需要与6-氨基己酸或氨甲环酸联用。 抗纤溶药物:适用于黏膜出血,但禁用于泌尿系统出血并避免与凝血酶原复合物同时使用。 (1)氨甲环酸(止血环酸):每千克体重10毫克,静脉滴注,每天2次;或每千克体重25毫克,口服,每天3次。 (2)6-氨基己酸:每次每千克体重50毫克~100毫克,8小时~12小时1次,每天最大剂量5克,静脉滴注。 (3)氨甲苯酸:每千克体重2毫克~6毫克,静脉滴注或口服,每8小时1次。 止痛药:根据病情,选用对乙酰氨基酚和弱/强阿片类药物,或应用COX(环氧合酶)-2类解热镇痛药。禁用阿司匹林或其他非甾体抗炎药。 艾美赛珠单抗:是一种双特异性单克隆抗体。该药在美国和欧盟获批用于并发或不并发FⅧ抑制物的血友病A患儿的常规预防治疗,国内已获批用于血友病A并发FⅧ抑制物患儿的常规预防治疗。推荐的给药方案为前4周给予负荷剂量每千克体重3毫克,每周1次皮下注射,快速达到目标血药浓度;从第5周起,给予维持剂量每千克体重1.5毫克,每周1次。 4.物理治疗和康复 物理治疗与康复可以预防、减轻肌肉关节的功能障碍,提升患儿的日常活动能力和生活质量,是综合治疗的重要组成部分。通过物理治疗、作业治疗及矫形支具,促进肌肉血肿消失和关节积血吸收,减轻和消除滑膜炎症,维持正常肌纤维长度,维持或增强肌肉力量,维持和改善关节活动范围及提高本体感觉和平衡功能。非出血期适当、安全的有氧运动(游泳、慢跑、快走等),配合合理负荷的抗阻训练和自我牵引,对维持肌肉强壮并保持身体平衡,以预防和减少出血的反复发生,非常重要。 预防治疗 1.预防出血:养成良好的生活习惯,并注意营造安全的日常生活空间,避免发生出血或损伤的潜在危险。注意口腔护理,预防牙周炎和龋齿,避免过多的口腔治疗。避免应用阿司匹林等药物,尽量避免肌内注射。如果因为外科疾病需要手术治疗,注意术前、术中及术后补充所缺乏的凝血因子。 2.预防治疗:根据1%~5%FⅧ的中型患儿很少发生自发性出血的事实,定期输注FⅧ,维持血浆浓度>1%,从而阻止反复出血导致的相关并发症,是患儿长期预防出血及正常活动的主要手段。但是,预防治疗存在增加抑制物产生的风险,血浆血源性制品有增加输血传染病的危险,并大大增加治疗费用。 (1)预防治疗的方式 临时预防法:在进行较剧烈活动前,一次性注射凝血因子制品,预防活动引起的出血。 短期预防法:在一段时间内(4周~8周),每周注射凝血因子制品2次~3次,防止出血加重或延缓并发症的发生。 长期预防法:坚持长期使用凝血因子制品,保持接近正常人的健康生活。 (2)预防治疗的时机 初级预防:规律性持续替代治疗,开始于第2次关节出血前,以及年龄小于3岁且无明确证据(查体或影像学检查)证实存在关节病变。 次级预防:规律性持续替代治疗,开始于关节有2次以上出血,但是查体和(或)影像学检查没有发现关节病变。 三级预防:查体和影像学检查证实存在关节病变后,才开始规律性持续替代治疗。 我国血友病治疗指南建议,在发生首次关节出血或严重肌肉出血,或颅内出血,或其他危及生命的出血时,应开始预防治疗。 (3)预防治疗方案 低剂量方案:每次每千克体重10单位~15单位,每周2次~3次。 中剂量方案:每次每千克体重15单位~25单位,每周2次~3次。 大剂量方案:每次每千克体重25单位~40单位,隔天1次。 基于实际情况,我国目前普遍采用以下低剂量方案:血友病A:应用FⅧ制剂,每千克体重10单位,每周2次~3次;血友病B:应用FⅨ制剂,每千克体重20单位,每周1次。(作者供职于新乡医学院第一附属医院儿科)
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