血友病患儿的诊断和治疗
□郭 佳  李培岭

血友病是一组X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，包括血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏症）、血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏症）。其共同特点是轻微损伤后长时间出血。严重的器官内出血、颅内出血或意外损伤均可造成死亡，而反复的关节或肌肉出血是致残的重要原因。目前，本病尚无法根治。发现出血并及时规范处理，是预防关节畸形、肌肉挛缩等并发症，降低死亡率的关键。

临床表现
    出血症状的轻重程度及发病的早晚，与凝血因子的活性水平有关。多数患儿一两岁开始爬行、走路后发病，严重的可在新生儿期发病。
    1.皮肤、黏膜出血。皮肤、黏膜为出血好发部位，但较少有皮肤出血点。
    2.关节积血。这是最常见且具有特征性的表现，是患儿致残的主要原因；多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等。急性出血，常有局部红、肿、热、痛和功能障碍；反复出血，可导致关节纤维化、僵硬和畸形、骨质破坏，从而引起功能丧失。
    3.深部肌肉软组织出血的发生率仅次于关节出血，多发生在外伤或过度活动后；常见于用力肌群，如腰大肌、腹膜后及臀部肌群等；表现为局部肿胀、疼痛及压迫，甚至导致远端肌肉软组织缺血、坏死。
    4.危及生命的出血主要包括颅内出血，颈部、舌或咽喉部出血，胃肠道出血，以及腹腔内出血等。
出血评估
    1.危重出血的识别。在可能危及生命的危重出血事件中，无论诊断是否完成，患者需要立即进行凝血因子替代治疗。（1）颅内出血是血友病患儿死亡的主要原因，临床可表现为头痛、恶心、呕吐、嗜睡、意识混乱、笨拙、虚弱或失去意识。（2）颈部／咽喉部出血可由感染、损伤、牙科注射或手术引起，是一种医疗急症，可导致气道阻塞，使患儿出现颈部肿胀、吞咽困难和呼吸困难。（3）危及生命的出血还包括消化道出血、肺出血等。急性胃肠道出血可表现为呕血、便血或黑便。肺出血则表现为咯血、口唇青紫、呼吸急促、呼吸困难。
    2.急性关节出血的评估。主要表现为疼痛、肿胀、关节局部皮温增高，以及与之前相比活动受限或功能丧失（见表1）。患儿常表现为烦躁哭闹、不愿意活动肢体、姿势不自然。发现这些异常表现后，需要对患儿进行仔细检查：（1）去除患儿的衣服，检查其皮肤、关节是否有青紫和瘀斑。（2）触摸并尝试活动患儿的负重关节，如踝关节、膝关节、肘关节等，观察患儿是否有一侧关节肿大、触摸感觉更热或更饱满；大幅活动关节时，是否出现活动受限、哭闹或抵抗，以判断患儿有无疼痛、发热或肿胀。
实验室检查
    1.筛查试验：血小板计数、出血时间、血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原含量。
    2.确诊试验：检测血浆FⅧ、FⅨ活性；依据凝血因子活性的高低，可将血友病分为重型、中型、轻型。
    3.基因诊断试验：利用分子生物学技术，发现血友病患儿基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。
诊断
    男孩反复发生出血或外伤后出血不止；亲兄弟或母系家族中男性有类似出血史（无相关家族史不能排除诊断）；临床表现为皮下血肿、肌肉血肿、关节积血；活化部分凝血酶原时间延长；确诊依赖于凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性测定。
治疗
    本病的治疗方法主要为替代治疗，也是目前唯一有效的止血措施。治疗目标是避免关节畸形，减少出血，提高患儿的生活质量。
    1.急性出血时执行PRICE原则
    制动（prohibition）、休息（rest）、冰敷（ice）、压迫（compression）和抬高（elevation），是血友病患儿发生关节和肌肉出血后的辅助治疗手段，可以帮助患儿止血、缓解疼痛和减轻肿胀。具体操作方法：制动和休息时将出血肢体用枕头或吊带（绷带）抬高并置于舒适体位，限制出血关节活动；用毛巾包住冰块（冰袋）并敷于出血部位，持续15分钟，之后中止20分钟，交替进行；用弹力绷带或弹力袜包扎出血部位，并将出血部位抬高至心脏高度以上，以减缓出血。冰敷或冷敷是控制关节和肌肉出血的重要环节，及时正确地进行冰敷或冷敷可缓解疼痛和肿胀；注意冰敷时长。使用弹力绷带时应注意：如果肌肉出血怀疑有神经受损，则慎用加压法；给关节进行包扎时应使关节稍弯曲，将其固定于功能位置；不要包扎太紧；出血使用凝血因子后加压包扎一般１天~２天。
    2.替代治疗
    重组人凝血因子Ⅷ制品：首选应用，半衰期为8小时~12小时，需要12小时输注1次，每千克体重每输入1单位可提高凝血因子Ⅷ活性约2%。凝血因子Ⅸ的半衰期为18小时~24小时，24小时输注1次，每千克体重每输入1单位可提高凝血因子Ⅸ活性约1%。
    冷沉淀：1单位冷沉淀通常由200毫升血浆制成，每袋容量为20毫升。冷沉淀中FⅧ的含量是血浆的5倍~10倍，对血友病A患儿的治疗效果优于血浆。
    凝血酶原复合物：含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，可用于血友病B的治疗。
    血浆：血友病A患儿需要输注新鲜血浆或冰冻新鲜血浆，按1毫升血浆含1单位凝血因子Ⅷ计算；血友病B患儿可输注储存5天内的血浆，一次输入量不宜过多，以每次每千克体重10毫升为宜。
    3.药物辅助治疗
    去氨加压素（1-脱氧-8-精氨酸加压素）：有提高血浆内凝血因子Ⅷ活性和抗利尿作用，常用于治疗2岁以上轻型血友病A患儿，对于重型血友病A和血友病B无效。常用剂量为每千克体重0.3微克~0.4微克，溶于50毫升生理盐水中缓慢静脉注射（至少30分钟），每12小时1次，可用1天~3天。此药可激活纤溶系统，故需要与6-氨基己酸或氨甲环酸联用。
    抗纤溶药物：适用于黏膜出血，但禁用于泌尿系统出血并避免与凝血酶原复合物同时使用。
    （1）氨甲环酸（止血环酸）：每千克体重10毫克，静脉滴注，每天2次；或每千克体重25毫克，口服，每天3次。
    （2）6-氨基己酸：每次每千克体重50毫克~100毫克，8小时~12小时1次，每天最大剂量5克，静脉滴注。
    （3）氨甲苯酸：每千克体重2毫克~6毫克，静脉滴注或口服，每8小时1次。
    止痛药：根据病情，选用对乙酰氨基酚和弱/强阿片类药物，或应用COX（环氧合酶）-2类解热镇痛药。禁用阿司匹林或其他非甾体抗炎药。
    艾美赛珠单抗：是一种双特异性单克隆抗体。该药在美国和欧盟获批用于并发或不并发FⅧ抑制物的血友病A患儿的常规预防治疗，国内已获批用于血友病A并发FⅧ抑制物患儿的常规预防治疗。推荐的给药方案为前4周给予负荷剂量每千克体重3毫克，每周1次皮下注射，快速达到目标血药浓度；从第5周起，给予维持剂量每千克体重1.5毫克，每周1次。
    4.物理治疗和康复
    物理治疗与康复可以预防、减轻肌肉关节的功能障碍，提升患儿的日常活动能力和生活质量，是综合治疗的重要组成部分。通过物理治疗、作业治疗及矫形支具，促进肌肉血肿消失和关节积血吸收，减轻和消除滑膜炎症，维持正常肌纤维长度，维持或增强肌肉力量，维持和改善关节活动范围及提高本体感觉和平衡功能。非出血期适当、安全的有氧运动（游泳、慢跑、快走等），配合合理负荷的抗阻训练和自我牵引，对维持肌肉强壮并保持身体平衡，以预防和减少出血的反复发生，非常重要。
预防治疗
    1.预防出血：养成良好的生活习惯，并注意营造安全的日常生活空间，避免发生出血或损伤的潜在危险。注意口腔护理，预防牙周炎和龋齿，避免过多的口腔治疗。避免应用阿司匹林等药物，尽量避免肌内注射。如果因为外科疾病需要手术治疗，注意术前、术中及术后补充所缺乏的凝血因子。
    2.预防治疗：根据1%~5%FⅧ的中型患儿很少发生自发性出血的事实，定期输注FⅧ，维持血浆浓度＞1%，从而阻止反复出血导致的相关并发症，是患儿长期预防出血及正常活动的主要手段。但是，预防治疗存在增加抑制物产生的风险，血浆血源性制品有增加输血传染病的危险，并大大增加治疗费用。
    （1）预防治疗的方式
    临时预防法：在进行较剧烈活动前，一次性注射凝血因子制品，预防活动引起的出血。
    短期预防法：在一段时间内（4周~8周），每周注射凝血因子制品2次~3次，防止出血加重或延缓并发症的发生。
    长期预防法：坚持长期使用凝血因子制品，保持接近正常人的健康生活。
    （2）预防治疗的时机
    初级预防：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前，以及年龄小于3岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变。
    次级预防：规律性持续替代治疗，开始于关节有2次以上出血，但是查体和（或）影像学检查没有发现关节病变。
    三级预防：查体和影像学检查证实存在关节病变后，才开始规律性持续替代治疗。
    我国血友病治疗指南建议，在发生首次关节出血或严重肌肉出血，或颅内出血，或其他危及生命的出血时，应开始预防治疗。
    （3）预防治疗方案
    低剂量方案：每次每千克体重10单位~15单位，每周2次~3次。
    中剂量方案：每次每千克体重15单位~25单位，每周2次~3次。
    大剂量方案：每次每千克体重25单位~40单位，隔天1次。
    基于实际情况，我国目前普遍采用以下低剂量方案：血友病A：应用FⅧ制剂，每千克体重10单位，每周2次~3次；血友病B：应用FⅨ制剂，每千克体重20单位，每周1次。(作者供职于新乡医学院第一附属医院儿科)