□张会峰

   胰岛素是重要的降糖药物，极少引发神经病变。许多医生遇到过此问题，但并不知道具体是什么原因引起的，也不清楚如何处理，不知预后如何。国内没这方面的报道。笔者在临床过程中发现几例，对其中笔者5例进行了总结、分析，以提高全国糖尿病医师对这方面的认识。
    笔者的一位患者李某，男，31岁，BMI为21（身体质量指数，是评估体重与身高比例的常用工具），2年前被确诊为糖尿病，口服药物治疗，未饮食和运动控制，未监测血糖。患者40天前测糖化血红蛋白14.3%，糖化血清白蛋白597微摩尔／升，应用胰岛素泵控制血糖，血糖控制稳定；25天前出现腹部及臀部烧灼样痛，有时为跳动样痛，逐渐延及全身，双侧前臂及手部最轻；疼痛持续存在，注射胰岛素后感觉疼痛加重，难以忍受，辗转体位。行脊椎MRI（磁共振成像）等检查，排除腰椎、颈椎等脊椎病变导致的神经痛。四肢MCV（平均红细胞体积，是指每个红细胞的平均体积）+SEP（躯体感觉诱发电位）未见异常，震动感觉阈值正常，给予弥可保、硫辛酸及杜冷丁等药物，无好转。患者经常疼痛难忍，夜间明显。测糖化血红蛋白10.1%，糖化血清白蛋白312微摩尔／升，尿白蛋白肌酐比11.6毫克/克，应用羟考酮、加巴喷丁可明显缓解，但缓解时间较短；见医生易诱发，给予坦度螺酮、氯硝西泮，同时进行心理暗示治疗，患者的病情明显好转。1个月后疼痛完全缓解。
    这个患者的神经病变就是胰岛素应用后血糖降得太快引起的。
    1933年，Caravati（卡拉瓦蒂）对糖尿病患者进行胰岛素治疗后，有些患者会立即出现疼痛性神经病，症状包括手足烧灼样疼痛，足多于手，感觉异常和触痛；疼痛限制正常功能，并且常常干扰行走和日常活动。胰岛素性神经炎可能也与快速的体重减轻和严重的焦虑有关（糖尿病神经性恶病质）。胰岛素性神经炎是自限性的，并且对简单的对症治疗有应答。别的临床大夫也报道了类似的病例。然而，对于这种现象发生的病理机制的研究报告极少，有人推测与代谢变化、血管变化、神经变化有关。
    笔者研究发现，快速血糖控制引起的急性痛性神经病变与血糖控制差引起的急性痛性神经病变有所不同，这种现象可能与血糖骤降致血浆渗透压改变过快有关。其机制为：神经元的ATP酶（三磷酸腺苷酶，钠-钾泵）调节周围神经组织的大部分能量利用，ATP酶复合物不是由胰岛素直接调节的，而是由高血糖和接下来的一系列代谢活动所调节的，这种系列代谢活动包括由葡萄糖转化成山梨醇和其他ATP酶调节剂的累积，比如肌醇。ATP酶复合物的失活引起急性神经损害和神经传导阻滞，可使轴突内钠离子浓度增加5倍，加上细胞内山梨醇的累积，可导致渗透压的增高。根据高血糖引发的代谢改变，和快速纠正高血糖也可发生类似的生化改变，可以部分解释患者发生的胰岛素性神经炎。
    据部分研究发现，患者由快速血糖控制引起的急性痛性神经炎，经神经外膜营养血管解剖发现有异常，这种情况先前曾被认为是纯粹的新陈代谢缘故。Tesfaye（泰斯法耶）曾报道5例应用胰岛素治疗后，出现胰岛素性神经炎的病例，其中一位患者发展成了严重的自主神经病变。神经摄影可以看到丰富的神经外膜营养血管，但是这些血管有严重异常，就是所有患者都出现了小动脉衰减、曲折性和动静脉分流。经过观察，在3个患者中发现增殖的神经新血管，这些血管和在视网膜中发现的血管有惊人的相似之处，且比正常的血管更容易漏荧光素；同时也观察到了静脉扩张或曲折，这在合并有严重自主神经病变的患者中很明显。神经外膜动静脉分流的存在和一个好的类似视网膜新血管的血管网络，可能导致“窃取效应”，这表现为神经内膜的缺血。这个过程在神经痛的发生方面可能很重要，并且进一步支持血管因素在糖尿病性神经病变发病机制中的重要性。这项研究表明，胰岛素性神经炎患者的神经外膜血管形态学有明显异常，这支持了微血管因素在糖尿病性神经病变发病机制中是一项重要因素的观点。
    在快速血糖控制引发急性痛性神经病变的病例报告中，儿童患者的报告较为罕见。国外一些专家认为的胰岛素的免疫反应是快速血糖控制引发急性痛性神经病变的机制之一。胰岛素自身抗体可能像免疫学机制已证明的抗磷脂抗体一样是神经病变的基础。
    神经纤维的自发性去极化可引起麻木、感觉异常和疼痛。在这种情况下，神经病变引起的急性疼痛提示着已被损坏神经纤维的修复与再生，同时意味反应着病情的好转。曾有人提出，病变初期采取良好的治疗措施可以促进神经轴索再生，神经轴索再生过程中出现的芽突，其引发的异位神经冲动是引起疼痛的原因。这种疼痛为“钝性触物痛”，是由微纤维神经元的无髓鞘神经轴索芽突（再生）的超兴奋性引起。这种微纤维神经元常常被糖尿病多发性神经病变、温度、自主功能所影响，尽管患者的这些功能本身并没有减弱。因此，神经再生可能是对发生的胰岛素性神经炎的一种不完全解释。
    笔者发现的几例有中年男性也有青年男性，查阅有限的几篇文献也是中年男性、青年男性发病居多，这是否为普遍现象，需大样本调查方能做出结论。如果为普遍现象，需进一步探索其发病机制。临床大夫对快速血糖控制引发急性痛性神经病变和血糖控制差引起的急性痛性神经病变认识不清的话，易混淆。对于二者的相似之处和区别，笔者者做了总结（见图表）。
    目前，关于快速血糖控制引发急性痛性神经病变的病理机制暂不明确。这种综合征的病因可能包括神经变性、代谢异常、神经组织周围的神经内膜的血流动力学改变，或者是对胰岛素的免疫的反应。作为临床大夫，在降低血糖时，需根据病情，掌握适当的速度降血糖，尽量避免快速血糖控制引发急性痛性神经病变。在今后的工作中，医生要多总结类似的病例，总结规律，研究其病理机制，寻求避免出现及治疗的有效方法。
    （作者供职于河南省人民医院）

表2 快速血糖控制和血糖控制太差相关的急性痛性神经病变的比较