溶瘤病毒免疫疗法开启肉瘤治疗新思维

姚伟涛

溶瘤病毒及溶瘤免疫疗法

简单地说，溶瘤病毒是那些能感染肿瘤细胞，并且能在其中复制并直接诱导肿瘤细胞裂解的病毒。治疗时使用溶瘤病毒，就是使用肿瘤特异性病毒进行系统化治疗，在肿瘤组织中起破坏和扩散作用，并不影响周围健康组织。病毒能天然定向到不同组织，但因强大的抗细胞凋亡作用，肿瘤细胞成为很多病毒的优良生长温床。

溶瘤病毒能特异性攻击肿瘤细胞，在肿瘤细胞内复制并起破坏作用，代表着最有前景的一类癌症免疫治疗药物，应用其进行治疗被称为溶瘤免疫疗法。溶瘤病毒免疫疗法的概念是，病毒诱导细胞死亡（免疫原性肿瘤细胞死亡，ICD），使免疫系统识别肿瘤细胞，并有长期抗肿瘤免疫作用。由病毒和ICD一起产生的免疫应答能有效抗肿瘤。

病毒介导肿瘤细胞死亡的机制，包括针对肿瘤细胞的直接毒性（细胞毒和溶瘤作用），或是通过肿瘤旁效应（血管阻断）和免疫效应功能（免疫治疗）来间接清除肿瘤。因此，对免疫治疗机制的透彻理解将大大提高溶瘤病毒治疗效果。溶瘤病毒免疫疗法与免疫抑制药物（为了抑制初期抗病毒应答）、干扰免疫反应的治疗型单克隆抗体药物等联用，有望提高有效性。免疫检查点抑制剂等有应用前景的单克隆抗体药物研发成功，提供了强效而持久的治疗作用，开启了免疫治疗新时代。

对溶瘤免疫疗法的研究

    科学家注意到感染性疾病有抗癌作用。他们观察到白血病或淋巴癌病人感染病毒后伴随肿瘤缓解，显示溶瘤病毒可能抗癌。这些病例一开始症状缓解，之后癌症往往发展迅速。有些临床医生也发现，使用病毒后，早期症状缓解，随后疾病恶化。很多研究都观察到该现象，尤其是在麻疹病毒感染实验中。这些发现为感染性疾病影响癌症进程提供了早期证据。

实验室组织培养方法的进步，有助于加快病毒繁殖，进而让专家深入了解病毒。利用这些方法，可在开展以病毒为治疗药物的研究。研究一开始，就发现病毒优先攻击并破坏癌症细胞系，显示临床应用潜力。根据这些进展，专家开展了将病毒继发性转入动物的临床前研究。相关研究结果表时，溶瘤病毒能攻击其他物种的肿瘤细胞系，与病毒天然宿主感染相比，这种感染明显更为轻微，并有望以跨物种感染方式限制正常健康人体组织的感染。但出于担忧新获嗜人类细胞的危险性以及流行病学影响，对动物病毒的应用明显减少。

不充分的前期准备，甚至用体液治疗病人，加深了公众对该领域怀疑。有些较离谱的研究是将肿瘤细胞注射至自愿者体内，都带来了安全问题。早期发现，新城疫病毒（NDV）是相对安全的病毒，缓解期超过10年。有关资料已表明NDV相对安全，仅引起包括结膜炎和喉炎在内的中度疾病。

关于病毒作为抗癌药物的研究并非一帆风顺，中间遇到了困难。人体对病毒自身保护性免疫应答（抗病毒反应）使得治疗性病毒失效，这也解释了为什么一些免疫抑制个体反而能增强病毒诱导型抗肿瘤反应。但即使在研究的停滞期，科学家也用人流行性腮腺炎病毒进行了重要临床试验，检测了大量癌症病人，显示许多癌症病人出现保护性反应，肿瘤萎缩并低毒。尽管这次试验仅是一次相对不可控和粗糙的尝试，但是大多数患者报告在使用了腮腺炎病毒后至少有一些反应，某些患者肿瘤萎缩甚至超过50%。

1981年，科学家获得了第一个感染性病毒克隆。伴随着基因工程的浪潮，病毒被再次认为是真正的抗肿瘤药物。之前，病毒通过多次传代培养，能适应并可复制到特定组织。

值得赞赏的是，科学家在基因水平上减少或操控病毒，确保病毒符合患者安全需求。清除单纯疱疹病毒（HSV）神经毒性而保有肿瘤裂解能力尤为重要。另外，出现感染并发症时可使用有效的抗HSV药物进行紧急治疗， HSV-1成为良好载体。已有引起肿瘤萎缩的案例报道，尤其在那些免疫缺陷病人中病毒能免受免疫攻击。

瘤内给药有充分安全性

对溶瘤病毒的研究贯穿整个20世纪，溶瘤病毒对免疫反应的影响引起了科研工作者的强烈兴趣，最先被注意到的是流感病毒。目前已经明确病毒诱导癌症细胞死亡类型如何为免疫细胞互作和辅助抗肿瘤应答提供理想环境的方式，也就是前面所说的ICD。ICD 包含死亡肿瘤细胞所产生的多种信号所诱导的固有和适应性免疫反应。

    良好的病毒感染诱导型ICD具备克服肿瘤免疫抑制和逃避免疫细胞介导的肿瘤损伤等典型特点。因此，溶瘤病毒被认为同时起直接的肿瘤细胞破坏和免疫治疗作用，这种作用交替产生。溶瘤病毒也能与其他免疫治疗方法联用，通过协同治疗引起所需的抗肿瘤应答。

溶瘤免疫疗法的另一个重要方面是给药方式。到目前为止，瘤内给药有充分安全性，可全身给药靶向治疗转移瘤。全身给药靶向治疗转移瘤存在困难，就是溶瘤病毒抗体的产生（或血清中已存在的抗体互作）、补体快速清除或其他已存在的针对病毒抗体的其他机制和无法穿透肿瘤。ICD、病毒传播、抗肿瘤应答和病毒活性之间的平衡很复杂，需要大量优化和检验不同的溶瘤病毒、制定科学的治疗方案及联合治疗方法。

            （作者供职于河南省肿瘤医院）