□李灿宇

   高危GTN患者的治疗
    高危GTN患者是指预后评分≥7分或ⅣGTN期患者。
    1.化疗。2021年FIGO指南推荐高危GTN患者首选EMA-CO方案（依托泊苷+甲氨蝶呤+更生霉素+长春新碱+环磷酰胺），停止化疗的指征为血人绒毛膜促性腺激素水平正常后巩固化疗3个～4个疗程，必要时联用手术、放疗等手段。
    高危GTN患者的化疗方案首选EMA-CO方案，或中国学者制订的以氟尿嘧啶/氟尿苷为基础的FAV方案（氟尿嘧啶/氟尿苷、更生霉素+长春新碱）和FAEV方案（氟尿嘧啶/氟尿苷+更生霉素+依托泊苷+长春新碱）。应用这些方案治疗高危GTN患者和耐药GTN患者，完全缓解率高达80%以上。
    对于极高危（预后评分>12分）GTN患者，专家建议初始治疗可以直接选用EMA/EP方案（依托泊苷+甲氨蝶呤+更生霉素/依托泊苷+顺铂）。其他可选择的二线化疗方案，包括TE/TP方案（紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+顺铂）、FA方案（氟脲苷+更生霉素）、FAEV方案、ICE方案（异环磷酰胺+顺铂/卡铂+依托泊苷）、MBE方案（甲氨蝶呤+博来霉素+依托泊苷）、BEP方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂）等。
    在脑转移患者中，甲氨蝶呤输注量增加到每平方米体表面积1克，更有助于药物穿过血脑屏障。一些医学中心使用鞘内注射甲氨蝶呤，取得了较好的治疗效果。
    对有脑转移者，可考虑：1.增加甲氨蝶呤和甲酰四氢叶酸的剂量。2.考虑头部放疗，头部立体定向放疗±鞘内注射甲氨蝶呤或者全脑放疗（总量30戈瑞。分割成15次，每次2.0戈瑞）。对广泛转移且预后评分＞12分者，可考虑先给予低剂量依托泊苷和顺铂诱导化疗，1个~3个疗程后再予以EMA-CO方案化疗。
    在治疗期间，每2周检测1次血人绒毛膜促性腺激素。
    2.手术。手术在高危GTN患者的综合治疗中有着重要作用。约50%的高危转移性GTN患者需要在化疗的基础上进行辅助手术，才能得到治愈。手术方式包括子宫切除术、肺切除术、子宫病灶切除术、小肠切除术和选择性子宫动脉栓塞术。手术应尽可能在化疗的基础上，血人绒毛膜促性腺激素达到或接近正常水平时进行。对于年轻女性，可保留其卵巢和（或）生育功能。术后，这类患者可继续化疗，完成巩固疗程。
    3.放疗。放疗作为GTN化疗后的辅助治疗方法之一，可用于脑转移、胸部、盆腔残存病灶或耐药灶的治疗。
    4.免疫治疗。近年来，免疫检查点抑制剂（程序性细胞死亡配体1），和T细胞抑制性受体（程序性死亡蛋白1），在耐药或难治性GTN的治疗中取得了较好的效果。北京协和医院向阳团队对高危CTN患者进行免疫治疗，取得了令人满意的疗效。这个团队研究了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗高危复发的GTN患者的有效性和安全性，发现完全缓解率为50%，副反应可耐受，未见4级或5级不良反应。

中间型滋养细胞肿瘤的治疗

   中间型滋养细胞肿瘤主要包括胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤。由于缺乏特异性的临床表现和敏感性的肿瘤标志物，胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤的诊断过程相对复杂。胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤的治疗都是以手术为主，病灶局限于子宫时进行子宫切除术，有子宫外转移或侵袭时需要同时切除可切除的病灶，并根据预后不良因素制订辅助化疗方案。胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤对化疗的敏感性均较差，化疗耐药仍然是预后不良的重要因素。胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤均是非常罕见的滋养细胞肿瘤。在妊娠人群中，GTN的发病率为1/10万。
    胎盘部位滋养细胞肿瘤的临床症状隐匿，常见症状为停经和不规则阴道流血。部分胎盘部位滋养细胞肿瘤患者可能由于病灶侵犯大血管而出现阴道大量流血，部分胎盘部位滋养细胞肿瘤患者以转移部位症状为首发表现。上皮样滋养细胞肿瘤的临床表现同样缺乏特异性。值得关注的是，胎盘部位滋养细胞肿瘤患者和上皮样滋养细胞肿瘤患者的血人绒毛膜促性腺激素都具有轻度升高甚至不高的特点，这有助于辅助临床诊断。当然，最后都需要对标本进行病理检查，以明确诊断。
    由于缺乏前瞻性或随机临床试验，以及缺乏化疗耐药的特性研究，手术是胎盘部位滋养细胞肿瘤的主要治疗手段，既可明确诊断，又可实施治疗，切除病灶。2022年NCCN指南提出，对于病灶局限者，推荐进行全子宫双侧输卵管切除术±盆腔淋巴结活检；对于病灶较大、浸润较深者，应进行盆腔淋巴结活检。即使是临床Ⅰ期患者，也会发生盆腔淋巴结转移，概率为5%~15%。在子宫外转移的患者需要进行肿瘤细胞减灭术，手术切除子宫，还要尽量切除子宫外的转移灶。
    胎盘部位滋养细胞肿瘤转移至卵巢的概率很低，仅有个别研究报道胎盘部位滋养细胞肿瘤转移至卵巢。由于胎盘部位滋养细胞肿瘤化疗的敏感性差，为了治疗彻底，必要时切除卵巢是保证疗效的方法之一。但是，术前要根据患者的年龄、分期、转移情况、生育需求、生理状态等进行综合评估，同时要考虑患者的卵巢癌家族史，再决定是否进行卵巢切除术。对于卵巢表面无异常或无卵巢癌家族史的年轻女性，可保留卵巢。
    如果胎盘部位滋养细胞肿瘤患者要保留生育能力，在肿瘤病变局限时可考虑接受刮宫、宫腔镜切除和化疗等保守治疗。存在弥漫性病变或有不良预后因素的患者不适合接受保留生育功能的手术。关于上皮样滋养细胞肿瘤患者保留生育功能的手术报道极少。
    2020年NCCN指南更新了给药方案，并增加了以下针对耐甲氨蝶呤高危GTN及中间型滋养细胞肿瘤的有效治疗方案或药物：1.以氟尿嘧啶为基础的方案。2.以卡培他滨为基础的方案。3.吉西他滨±顺铂。以上属于“在特定条件下有效”的治疗方案。
    2022年NCCN指南删除了某些情况下有用的方案中“以氟尿嘧啶为基础的方案、吉西他滨±卡铂方案”。
    总而言之，侵袭性葡萄胎和绒毛膜癌的治疗以化疗为主，少数情况下结合手术、放疗、免疫治疗等手段。胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤由于缺乏特异性的临床表现和敏感性的肿瘤标志物，诊断过程相对复杂。胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤的治疗以手术为主，病灶局限于子宫时进行子宫切除术，有子宫外转移或侵袭时需要同时切除可切除的病灶，根据预后不良因素制订辅助化疗方案。
    （作者供职于河南省郑州大学第三附属医院）