□李鹏程

   冠心病尤其是植入心脏支架的患者，需要长期甚至终身服用抗血小板药物。阿司匹林是目前最常用的抗血小板药物。在长期使用阿司匹林的过程中，会有部分患者不耐受。
    常见的阿司匹林不耐受有哪些
    1.阿司匹林过敏。部分人会出现过敏，比如皮疹、血管神经性水肿和哮喘。阿司匹林过敏多见于中年人，尤其是有鼻炎、鼻息肉的中年人。
    2.胃肠道反应。阿司匹林的胃肠道反应较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛。既往有慢性胃炎、胃食管反流、消化性溃疡病史者应谨慎使用阿司匹林。阿司匹林引起胃肠道反应的机理主要有两方面：一是阿司匹林作用于胃黏膜磷脂层，破坏胃黏膜疏水保护屏障，从而刺激、损伤胃黏膜。二是阿司匹林抗血小板主要是通过抑制环氧化酶的活性，影响前列腺素的合成，而前列腺素具有保护胃黏膜的作用。
    3.出血。阿司匹林所致的出血可见于全身各器官，严重时会出现消化道大出血、脑出血等，危及生命。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤的风险增加2倍~4倍，使消化道出血的风险增加2.8倍。
    4.尿酸升高。小剂量的阿司匹林会引起尿酸升高。痛风患者慎用阿司匹林。
    阿司匹林不耐受怎么办
    抗血小板药物主要包括环氧化酶抑制剂（阿司匹林、吲哚布芬）、P2Y12受体拮抗剂（一类重要的抗血小板药物）、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班）以及磷酸二酯酶抑制剂（双嘧达莫、西洛他唑）。
    吲哚布芬和阿司匹林都属于环氧化酶抑制剂。阿司匹林对环氧化酶的抑制作用是不可逆的，想要恢复血小板的功能，需要待新的血小板生成。一般血小板的寿命为5天~7天，所以服用阿司匹林的患者，如果需手术或拔牙之类的操作，一般建议停用阿司匹林5天~7天。而吲哚布芬对环氧化酶的抑制作用是可逆的。使用吲哚布芬，一旦发生出血，更容易止血。此外，吲哚布芬不会抑制前列腺素的合成，因此胃肠道反应比阿司匹林要小。吲哚布芬引起的过敏反应也相对少见。《急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（2018）》推荐：1.吲哚布芬引起的胃肠道反应较阿司匹林少，可在阿司匹林过敏、不耐受时作为替代药物。2.双联抗血小板治疗期间发生消化道出血的患者，在病情稳定后，要尽快恢复抗血小板治疗，一般3天~5天恢复使用氯吡格雷，5天~7天恢复使用阿司匹林或改用吲哚布芬。
    氯吡格雷是第二代P2Y12受体抑制剂，在与阿司匹林的对比中，恶心、呕吐、上腹痛等胃肠道不适的发生率低。既往有慢性胃炎、胃食管反流、消化性溃疡病史等阿司匹林不耐受者，可考虑服用氯吡格雷。此外，服用氯吡格雷的患者，胃肠道出血及颅内出血的发生率亦低于阿司匹林，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹和瘙痒。需要注意的是，CYP2C19（人体内重要的药物代谢酶）基因改变会引起氯吡格雷抵抗现象。此外，CYP2C19抑制药物（如奥美拉唑）也会影响氯吡格雷的代谢。阿司匹林不耐受者可考虑服用氯吡格雷，在服药期间应避免联用此类药物。
    替格瑞洛属于P2Y12受体抑制剂，直接可逆地抑制P2Y12受体，无须代谢活化。一般在PCI（经皮冠状动脉介入术）后等需要双联抗血小板治疗时，替格瑞洛与阿司匹林联用。
    在双联抗血小板治疗的过程中，吲哚布芬能否替代阿司匹林
    双联抗血小板治疗是指在阿司匹林的基础上加用一种P2Y12受体抑制剂。目前，国内常用的P2Y12受体抑制剂就是氯吡格雷和替格瑞洛。迄今为止，阿司匹林依然是抗血小板治疗的首选药物。原因是：首先，阿司匹林在心脑血管疾病的预防和治疗方面的一线地位，来源于大量循证医学证据的支持。而关于吲哚布芬的研究证据相对较少。其次，吲哚布芬的价格相对较高，并且每天需要服药2次，不如阿司匹林方便。但患者不耐受阿司匹林或存在阿司匹林禁忌证时，可考虑吲哚布芬与氯吡格雷或替格瑞洛联用。
    对于需要服用吲哚布芬的缺血性心血管事件和冠心病一级预防、稳定型心绞痛患者，推荐用量用法：每次100毫克，每日2次，长期口服。
    对于不稳定型心绞痛、非ST段（心电图中的一段）抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死、冠状动脉搭桥术后患者，吲哚布芬每次100毫克（每日2次），联合氯吡格雷75毫克（每日1次）。PCI后一年内吲哚布芬联用氯吡格雷，之后可以单用吲哚布芬。
    需要注意的是，吲哚布芬不能与非甾体类药物联用；不能与抗凝药联用。肾功能不全者可酌情减量使用吲哚布芬，每日以100毫克~200毫克为宜。
 （作者供职于郑州大学第一附属医院）