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结核病疫苗的现状与挑战 |
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□王少华
结核病是由结核分枝杆菌引起的呼吸道传染病。据2023年世界卫生组织报告估算，全球2022年新增结核病患者1060万例，中国为74.8万例（占7.1%），在30个结核病高负担国家中排第3位；结核病死亡人数全球约130万例，中国为3万例。2022年，全球约有41万例耐多药/利福平耐药结核病患者，中国3万例。接种疫苗是预防结核病最直接有效的策略，是全球预防结核病的必由之路。结核病疫苗的种类可以划分为全菌疫苗（包括减毒活疫苗和全菌失活疫苗等）和亚单位疫苗（包括蛋白质/多肽、以病毒为载体的重组疫苗等）两大类。
减毒活疫苗
减毒活疫苗是使用病原体的减毒株来刺激免疫反应，这种反应与病原体引起的反应非常相似，其中最好的例子就是卡介苗。卡介苗是目前为止唯一获得许可的结核病疫苗，是1921年由法国科学家卡尔美和介林将牛结核分枝杆菌有毒株经13年231次连续培养和传代后获得，至今仍在世界各地广泛使用。婴幼儿接种卡介苗后，可对播散性结核病和脑膜炎结核病提供显著保护，保护持续时间可达5年~10年。但对青少年和成人肺结核的保护效果并不理想。因此，对卡介苗的改良和研发十分必要。
亚单位疫苗
亚单位疫苗是利用致病菌主要的保护性免疫原的组分制成的疫苗。大多数亚单位结核病疫苗是结核分枝杆菌的某些蛋白质。因此，免疫反应的广度通常要窄得多，抗原靶标的选择尤为重要。一般来说，人们选择的抗原是已知能在大多数人中引起保护性免疫的抗原。亚单位疫苗具有安全性高、纯度高、稳定性好、产量高的特点，可用于免疫受损的患者等。亚单位疫苗易于被人们接受，不过需要佐剂来激发针对靶抗原的强烈免疫反应。因此，佐剂的选择是亚单位疫苗研究中的一个重要考虑因素。
病毒载体疫苗
病毒载体疫苗采用病毒作为载体，激发人体强烈的细胞免疫应答反应。从概念上讲，病毒载体疫苗与亚单位疫苗相似，旨在引发针对部分病原体的免疫反应，而不是整个生物体。这些病毒（即载体）被设计成编码结核分枝杆菌蛋白的基因。在用病毒颗粒免疫后，病毒感染的细胞被转化为工厂生产结核蛋白，并诱导强大的免疫反应，且不需要外源性佐剂。载体通常选自对人类具有天然嗜性的病毒，如腺病毒、巨细胞病毒和痘病毒。该类疫苗常应用于加强免疫中，其开发和应用前景较好。病毒载体疫苗的一个主要缺点是存在对病毒的预先存在的免疫力。如果人们在接种疫苗时对病毒具有预先存在的免疫力，对病毒的免疫反应将被增强，导致病毒过早清除，并抑制结核分枝杆菌特异性反应。
灭活分枝杆菌疫苗
灭活疫苗的作用机制与减毒活疫苗非常相似，整个生物体都能刺激广泛的免疫反应，但是由于含有各种各样的细菌成分，有可能引起炎症。与预防性接种不同，全菌体灭活疫苗主要用于结核病患者的辅助治疗，以缩短化疗时间和改善治疗效果。母牛分枝杆菌是一种快速生长型非致病性分枝杆菌，以其制备的热灭活疫苗常用作结核病的免疫治疗药物。母牛分枝杆菌疫苗可明显改善炎性损伤和机体消耗状态，增强药物疗效而缩短化疗周期，降低药物毒性，可用于结核病的辅助治疗。
2018年，世界卫生组织提出成年人用预防性结核疫苗需要达到50%以上的保护力，该要求也提高了结核病新疫苗研发的困难程度。当然，随着科技的进步，研究人员对结核分枝杆菌引起人类免疫机制的深入研究，人类终能研制出遏制这一顽疾的理想型疫苗，并逐步消灭结核病。
（作者供职于河南省疾病预防控制中心）
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