□梁翠

  蛋白尿是高血压引起肾损害的早期表现之一。高血压与蛋白尿二者相互促进，形成恶性循环。高血压患者肾小球呈高压力、高灌注和高滤过状态，从而导致蛋白尿、肾小球损伤和硬化；蛋白尿也可引起血压升高，因为大部分被肾小球滤过的白蛋白被肾小管重新吸收，这种白蛋白可产生氧化应激，导致肾脏损伤、肾素-血管紧张素系统和交感系统被激活、水钠潴留，进而加重高血压。大量研究表明，蛋白尿患者的血压越高或高血压患者的尿蛋白排泄量越高，则其进展为终末期肾病的风险越高，发生心血管死亡的风险也越高。

   对高血压合并蛋白尿的患者，治疗原则应是坚持降血压+降尿蛋白“双管齐下”。
    只看初筛的尿常规中有无尿蛋白的“+”是不准确的，因为在尿液浓缩时会出现假阳性，在尿液稀释时可能会出现假阴性。常用的检测方法是点收集法测尿白蛋白-肌酐比值或测24小时尿蛋白排泄量，定时收集法在临床上应用得较少。根据检测值的不同，蛋白尿可以分为微量白蛋白尿和显性蛋白尿。
    对高血压患者，早期检测微量白蛋白尿十分重要。微量白蛋白尿不仅是高血压肾损害的标志物，还是全身血管内皮细胞受损的标志，更是心血管事件的独立危险因素。对于高血压合并蛋白尿的患者，治疗的目的就是有效控制血压，延缓肾功能减退和终末期肾病的发生，预防或控制心脑血管疾病（如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭等），避免发生心血管死亡事件。监测微量白蛋白尿水平的变化，可用于评估降压药对肾脏保护的疗效。
    对于高血压患者，在开始治疗前，首先，应评估其血压及血糖水平；其次，评估其是否合并蛋白尿；最后，评估其是否合并心血管危险因素和靶器官损害及相关疾病等。
    对高血压合并蛋白尿患者的治疗方法如下：
    1.改变生活方式。患者要戒烟限酒，减轻体重，限盐（每日盐的摄入量＜2克）；多吃蔬菜，减少脂肪类食物的摄入；进行中等强度的体育锻炼，每周至少150分钟的累计运动时间，或达到与自己心血管功能和身体耐受相适应的水平；缓解心理压力，尽量保持良好的情绪。
    2.把握降压时机：高血压合并蛋白尿患者的血压≥130/80毫米汞柱（1毫米汞柱=133.322帕），就要开始降压治疗。
    3.降压药的选择：在肾功能允许时，即患者的eGFR（估算的肾小球滤过率，用来反映肾脏的功能）>45毫升/分/1.73平方米，肌酐<265微摩尔/升，首选肾素-血管紧张素系统抑制剂（包括血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂）。这类患者往往血压较高，单独使用常规剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂经常无法将血压控制至理想水平。对于这类患者，可首先将肾素-血管紧张素系统抑制剂的剂量加倍，注意监测肾功能和血钾，若血压仍控制不佳，联合降压方案可选肾素-血管紧张素系统抑制剂+利尿剂或肾素-血管紧张素系统抑制剂+钙通道阻滞剂。利尿剂用于降压时需要采用低剂量，以防发生血容量不足，出现低血压或肾小球滤过率降低，进而引起肾功能恶化。对于难治性高血压，可考虑肾素-血管紧张素系统抑制剂+钙通道阻滞剂+袢利尿剂/噻嗪类利尿剂+螺内酯（25毫克/天~50毫克/天）。另外，可酌情选用β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、血管扩张剂（双肼屈嗪）或甲基多巴等。
    积极有效控制血压，是减少尿蛋白、改善心血管预后的关键。对高血压合并蛋白尿患者，必须实现血压及尿蛋白排泄量均达标。对于降压的靶目标，各大指南的推荐值略有不同。2018年修订的《中国高血压防治指南》推荐，在尿白蛋白<30毫克/天的时候，降压目标为<140/90毫米汞柱；在尿白蛋白＞30毫克/天的时候，降压目标为<130/80毫米汞柱，60岁以上的患者可适当放宽降压目标。2021年，《KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）临床实践指南》更新了推荐，建议对于高血压合并非透析的慢性肾脏病成人患者，以收缩压<120毫米汞柱为血压控制目标。对特殊情况的患者，如高血压合并蛋白尿的老年患者，降压目标为150/90毫米汞柱，如果能耐受，可进一步使血压＜140/90毫米汞柱，80岁以上者避免血压<130/60毫米汞柱。血液透析患者，若能维持透析前收缩压130毫米汞柱~160毫米汞柱，则发生死亡的风险较低。
    对尿蛋白排泄量的达标要求很明确：
    1.在起始治疗6个月~12个月内，尿蛋白水平下降30%以上。
    2.最终目标是降至正常水平：尿白蛋白-肌酐比值<30，或24小时尿蛋白排泄量<30毫克。
    肾素-血管紧张素系统抑制剂能通过血压依赖性和非血压依赖性实现肾脏保护作用。血压依赖性肾脏保护效应，通过直接降压作用，改善肾小球内的高压、高灌注、高滤过“三高”状态；非血压依赖性肾脏保护效应包括直接扩张出球小动脉、保护肾小球足细胞、改善肾小球滤过膜选择通透性等，共同实现减少尿蛋白、延缓肾损害的作用。由于肾素-血管紧张素系统抑制剂有降低肾小球滤过率的效应，故应在开始应用前检测血钾、肌酐并计算eGFR。对于eGFR<60毫升/分/1.73平方米的患者，需要使用肾素-血管紧张素系统抑制剂：减小肾素-血管紧张素系统抑制剂的起始剂量，并于治疗1周~3周后进行肌酐与eGFR、血钾复查，若血钾升高＞5.5毫摩尔/升，eGFR降低30%以上，或肌酐增高30%以上，应减量或停药。在常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂中，替米沙坦几乎全部经肝脏清除，绝大部分缬沙坦经消化道清除，二者对肾脏的损伤小。相关荟萃分析结果显示，与其他血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂相比，替米沙坦降低蛋白尿的作用可能更好。如果需要合用利尿剂，在eGFR<30毫升/分/1.73平方米时，建议使用袢利尿剂。合并高尿酸血症、痛风者慎用或禁用噻嗪类利尿剂。双侧肾动脉狭窄、妊娠患者禁用肾素-血管紧张素系统抑制剂。
    合并高血压的成年肾移植受者的降压目标为<130/80毫米汞柱，推荐二氢吡啶类药物或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作为一线降压药。需要注意的是，在术后早期移植肾功能稳定之前应避免使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，以免将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂早期降低肾小球滤过的副作用与其他导致移植肾功能障碍的原因相混淆。
    目前，对于中重度肾功能不全患者，临床上广泛应用沙库巴曲缬沙坦。
    对于备孕妇女或妊娠期妇女，钙通道阻滞剂是安全的。拉贝洛尔是治疗妊娠期高血压的一线药物。哺乳期妇女可使用的较安全的降压药有：钙通道阻滞剂（硝苯地平、维拉帕米）、β受体阻滞剂（拉贝洛尔、普萘洛尔，但普萘洛尔禁用于患有哮喘的婴儿的母亲）、利尿剂（氢氯噻嗪、吲达帕胺）。哺乳期妇女每天服用氢氯噻嗪＜50毫克是比较安全的，但有可能造成乳汁分泌减少，也可服用血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利、贝那普利和依那普利），但不建议在产后几周内服用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂容易渗透到神经系统和乳汁中，不推荐使用。
    （作者供职于郑州大学第一附属医院）